Ciascun segmento di DNA che contiene le “istruzioni” per fabbricare una proteina è detto gene. L’uomo possiede circa 20.000 geni e solo 46 cromosomi suddivisi in 23 coppie, delle quali una è composta da cromosomi sessuali (XX nella femmina e XY nel maschio) e le restanti 22 coppie sono invece  autosomi, cioè cromosomi che non contengono informazioni relative al sesso dell’individuo.

Nel processo di replicazione del DNA a volte si verificano errori: un nucleotide può essere omesso, uno può essere aggiunto in più o inserito quello sbagliato. Questi errori noti come mutazioni genetiche possono verificarsi spontaneamente, a seguito di errori nella copiatura DNA, oppure sono causati da fattori nell’ambiente conosciuti come mutageni. Quando il DNA contenente un nucleotide errato viene trascritto e tradotto, possono verificarsi errori nel polipeptide prodotto e quindi scatenare una malattia di tipo genetico.

Le mutazioni: esistono varie mutazioni: le mutazioni somatiche che si verificano nelle cellule del soma, cioè nel corpo, che possono non essere ereditate dalla prole, le mutazioni nella linea germinale, nelle cellule specializzate nella produzione di gameti, trasmesse al nuovo organismo. A livello molecolare, mutazioni puntiformi, cromosomiche e genomiche. Le mutazioni puntiformi sono quelle più semplici perché ad essere modificato è 1 solo nucleotide. Si dividono in: mutazioni silenti , quando le sostituzioni di base non producono cambiamenti nella sequenza amminoacida prodotta; mutazioni missenso , quando le sostituzioni di base modificano il messaggio genetico e quindi nella proteina troviamo un amminoacido al posto dell’altro come nell’anemia falciforme; mutazione non senso , dove le sostituzioni di base modificano l’mRNA, creando un codone di stop, con una proteina ottenuta più breve del normale; mutazioni per scorrimento della finestra di lettura  quando singole coppie di base o vengono rimosse o si inseriscono, mutando la decodificazione del messaggio genetico. Oltre alle mutazioni puntiformi esistono mutazioni più complesse: le mutazioni cromosomiche che si verificano quando un segmento di DNA alterato modifica completamente la sequenza. Esistono 4 tipi: per duplicazione e delezione, inversione e traslocazione reciproca. Tra queste sono le mutazioni frameshift che portano alla produzione di un mRNA e ad una proteina completamente diversi. Le mutazioni genomiche sono quelle che riguardano il numero di cromosomi presenti in un individuo. Si sviluppano casi di monosomia (mancanza di 1 cromosoma da una coppia di omologhi) o trisomia (presenza di un cromosoma in più, come nella sindrome di Down, di Patau, la sindrome di Edwards). Più frequenti le alterazioni legate ai cromosomi sessuali (monosomia nella sindrome di Turner nelle femmine) (trisomia nei maschi nella sindrome di Klinefelter).

Le malattie genetiche A seconda del tipo di mutazione che incorre nel DNA, le malattie genetiche sono suddivise in tre grandi categorie.

La prima racchiude le cosiddette malattie monogeniche o mendeliane, causate da mutazioni che avvengono in singoli geni. Queste malattie possono essere a loro volta suddivise in autosomiche dominanti (come la corea di Huntington); autosomiche recessive (fibrosi cistica, anemia falciforme, talassemia); e malattie legate al cromosoma X (emofilia).

La seconda categoria è quella delle malattie cromosomiche. Queste sono dovute a una mutazione che avviene nella struttura dei cromosomi (leucemia mieloide cronica) oppure a un’alterazione del numero di cromosomi, sia sessuali (sindrome di Turner, dovuta alla presenza di un solo cromosoma X anziché due), sia autosomi (sindrome di Down, caratterizzata dalla presenza di tre cromosomi 21 anziché due).

L’ultima categoria è quella delle malattie multifattoriali, ovvero causate da una combinazione di fattori sia genetici che ambientali. La componente genetica predispone l’individuo alla malattia, quella ambientale (per esempio le sostanze presenti nel cibo o nell’aria) ne scatena la manifestazione ,facendolo ammalare. Sono malattie multifattoriali il diabete mellito, l’asma e i tumori.

In base al gene mutato le malattie genetiche ereditarie si dividono in :

1)AUTOSOMICHE, se il gene responsabile si trova su un cromosoma non sessuale, cioè appunto su un autosoma (dal n. 1 al n. 22): così maschi e femmine risultano presentare il carattere in proporzioni simili; 2) malattie LEGATE AL SESSO,  dovute al fatto che il gene per il carattere è localizzato su uno dei cromosomi sessuali (X o Y), ereditati con modalità differenti tra uomini (XY) e donne(XX), nel senso che esistono chiare differenze nella presentazione del carattere tra maschi e femmine.

Sono note più di 6000 “malattie” fisiologiche, causate da mutazioni di singoli geni. La maggior parte sono molto rare e c’è un’ampia variazione nell’occorrenza di alcune malattie genetiche tra i diversi tipi razziali e le posizioni geografiche delle persone o dei loro antenati (Tabella11). La maggior parte è causata dalla presenza di due alleli recessivi, anche se alcune – come la malattia di Huntington – sono causate da un allele dominante. Più della metà delle malattie genetiche conosciute sono dovute ad un allele mutante recessivo e in questi casi una persona deve essere omozigote per il gene mutante affinché la condizione si esprima. Tuttavia, le persone con un singolo allele mutante sono “portatrici” sane di quella malattia genetica

LE MALATTIE AUTOSOMICHE

Le malattie genetiche autosomiche includono la distrofia muscolare di Duchenne, l’immunodeficienza combinata grave (SCID), l’ipercolesterolemia familiare, l’emofilia, la talassemia .

Esempi di malattie autosomiche recessive sono: glicogenosi, malattia di Pompe, albinismo, anemia falciforme, ipotiroidismo congenito, fibrosi cistica, fenilchetonuria, acidemia metilmalonica Nei genitori la patologia non si manifesta perché coperta dall’altro gene dominante sano presente, ma quando entrambi i membri della coppia passano il gene malato, il figlio manifesterà la malattia. La probabilità che questo accada è del 25 %.

Esempi di malattie autosomiche dominanti sono: acondroplasia, osteoporosi, ipercolesterolemia familiare, corea di Huntington e neurofibromatosi. Alcune malattie genetiche dominanti intervengono sulla persona dal momento della nascita, altre solamente sulla persona adulta (disordini tardivi). Nei tratti autosomici dominanti:

• Il carattere si presenta in tutte le generazioni. Normalmente un individuo affetto ha almeno un genitore affetto. Se solo un genitore è affetto, lo saranno anche la metà dei figli; se lo sono entrambi, sarà malata il 50% della progenie.

Compare con la stessa frequenza nei due sessi.

L’anemia falciforme (HgS) è un esempio di malattia genica autosomica. È dovuta a una singola mutazione di sostituzione di una base nei geni che producono l’emoglobina y, il pigmento che trasporta l’ossigeno nei globuli rossi sul cromosoma 11: viene sostituita la base A in T in un codone per l’amminoacido acido glutammico, il sesto amminoacido in questo polipeptide. Come conseguenza di questa sostituzione, in quel punto appare l’amminoacido valina. La presenza di una valina non polare nell’emoglobina ÿ crea una macchia idrofobica nella sezione esterna, altrimenti idrofila della proteina. Questo tende ad attrarre altre molecole di emoglobina, che si legano ad essa. Nei tessuti con basse pressioni parziali di ossigeno (come un tessuto con un alto tasso di respirazione aerobica) le molecole di emoglobina falciforme nei capillari si aggregano prontamente in fibre lunghe. Queste fibre distorcono i globuli rossi in forme falciformi. In questa condizione, i globuli rossi non possono trasportare ossigeno. Inoltre, le cellule falciformi possono rimanere attaccate insieme, bloccando i capillari più piccoli e impedendo la circolazione dei normali globuli rossi. Il risultato è che le persone affette da anemia falciforme soffrono di anemia, una condizione di inadeguato apporto di ossigeno alle cellule. L’ insolita molecola di emoglobina è nota come emoglobina S (Hgs). Le persone con un singolo allele per l’emoglobina S (Hg Hgs ) hanno meno del 50% di emoglobina S. Si dice che una persona del genere abbia il tratto falciforme e che sia solo leggermente anemica. Tuttavia, quelli con entrambi gli alleli per l’emoglobina S (Hgs Hgs) sono descritti come affetti da anemia falciforme, una condizione grave che può scatenare anche problemi cardiaci e renali. La patologia è a eredità autosomica recessiva, vale a dire che per la trasmissione al figlio è necessario che entrambi i genitori siano portatori della malattia. Studi recenti hanno messo in luce che in soggetti portatori di malaria, la più importante di tutte le malattie trasmesse dagli insetti (diffusissima nell’Africa a sud del Sahara dove si trova circa l’80% dei casi di malaria nel mondo, e si verifica la maggior parte dei decessi dovuti alla malattia), la presenza nel sangue dell’anemia falciforme aiuta nella sopravvivenza. La malaria è causata dal Plasmodium, un protozoo, che viene trasmesso da una persona infetta a un’altra da zanzare succhiasangue del genere Anopheles. Solo la zanzara femmina è il vettore (la zanzara maschio si nutre di succhi vegetali). Il plasmodio completa il suo ciclo di vita nei globuli rossi, ma sembra che le persone con tratto falciforme siano protette in misura significativa. Infatti, dove la malaria è endemica, il possesso di un gene mutante (con tratto falciforme, ma non anemia completa) sembra essere vantaggioso. La selezione naturale o la “sopravvivenza del più adatto” assicura che questo allele persista e che un minor numero di alleli per l’emoglobina normale venga trasmesso alla generazione successiva. Trasmissione Per le leggi di Mendel, se due individui eterozigoti hanno figli, ad ogni gravidanza esiste un 25% di possibilità che il nascituro presenti un’emoglobina normale, un 50% di probabilità che il figlio sia eterozigote (portatore sano, in genere asintomatico) ed un 25% che il neonato risulti omozigote, quindi malato e sintomatico( Fig.23.01).

La fibrosi cistica è la malattia genetica autosomica recessiva. Più comune tra i caucasici (il 4% delle persone di discendenza europea porta un allele difettoso per la fibrosi cistica), è dovuta a una mutazione di un singolo gene sul cromosoma 7 e colpisce le cellule epiteliali del corpo. Il normale gene CF codifica per una proteina che funziona come una pompa ionica. La pompa trasporta gli ioni cloruro attraverso le membrane e l’acqua segue gli ioni, in modo che gli epiteli siano mantenuti lisci e umidi. Il gene mutato codifica per nessuna proteina o per una proteina difettosa. I risultati sono che gli epiteli rimangono asciutti e vi è un accumulo di muco denso e appiccicoso. Gli effetti si fanno sentire:

– nel pancreas, dove avviene la secrezione di succhi digestivi da parte delle cellule della ghiandola del pancreas interrotto da condotti ostruiti; -nelle ghiandole sudoripare, dove si forma il sudore salato; –  nei polmoni che vengono bloccati dal muco e sono soggetti a infezioni – questo effetto può esser in pericolo di vita;

-negli organi riproduttivi, dove le membrane epiteliali sono anch’esse colpite.

Trasmissione Se i bambini ereditano solo una copia (un solo genitore malato), non si svilupperà la fibrosi cistica, ma saranno portatori asintomatici e potrebbero potenzialmente trasmettere il gene difettivo ai propri figli. Come riportato in figura, quando due genitori portatori sani (eterozigoti per il gene CFTR, quindi portatori di una sola copia di geni anomali) hanno un figlio, esiste una probabilità su quattro (25%) che il bambino sia affetto da Fibrosi cistica (omozigote per il gene CFTR). Vediamo l’albero genealogico tipico di un carattere recessivo (Fig.23.02).

Una piccola percentuale di malattie genetiche è causata da un allele dominante.

La malattia di Huntington è dovuta a un allele autosomico dominante sul cromosoma 4. Questo significa che basta che sia mutata una sola copia del gene coinvolto (delle due che ciascuno di noi porta) per causare la malattia. Il rischio di trasmettere il gene mutato da un genitore affetto a ciascun figlio è del 50% a prescindere dal sesso. La malattia è estremamente rara (1 caso ogni 20.000 nati vivi). La comparsa dei sintomi è ritardata fino all’età di 40-50 anni, momento in cui la persona interessata, ignara della presenza della malattia, potrebbe aver trasmesso l’allele dominante ai suoi figli. La malattia assume la forma di un progressivo deterioramento mentale, accompagnato da involontari movimenti muscolari (torsioni, smorfie e sguardi fissi per “paura”).

Errori legati ai geni cromosomici. Molto raramente si verificano errori nei movimenti dei cromosomi controllati con precisione durante la meiosi. Il risultato è un’alterazione di una parte del set cromosomico. Ad esempio, i cromosomi che dovrebbero separarsi e spostarsi ai poli opposti durante la divisione nucleare della formazione dei gameti non riescono a farlo. Così, una coppia di cromosomi può spostarsi sullo stesso polo. Questo malfunzionamento è indicato come non disgiunzione. Risultano gameti con più e meno del numero aploide di cromosomi. Ad esempio, alcune persone hanno un cromosoma 21 in più, che dà loro a totale di 47 cromosomi.  In alcuni casi un gamete con un cromosoma in più sopravvive e dopo la fecondazione produce uno zigote con tre cromosomi di un tipo. Questa è chiamata trisomia. La trisomia nel cromosoma 21 provoca la sindrome di Down. Un gamete, di solito quello femminile, riceve 24 cromosomi invece di 23 e nasce un bambino con 47cromosomi (Fig.23. 03).

I cambiamenti nel numero di cromosomi che coinvolgono solo una parte del set cromosomico sono più comuni nei cromosomi sessuali negli esseri umani.

Sindrome di Klinefelter – XXY (maschio). Il cromosoma X extra risulta quando i cromosomi X e Y di un genitore maschio non riescono a segregarsi, producendo spermatozoi XY; uno di questi feconda quindi un ovulo normale (X). Gli effetti di questo difetto differiscono ampiamente, ma è probabile che un maschio XXY sia sterile e abbia uno sviluppo limitato dei caratteri sessuali secondari.

Sindrome di Turner -Si manifesta con la presenza di un cromosoma X e nessun cromosoma Y (femmina) Gli individui affetti sono sessualmente sottosviluppati e sono sterili.

LE MALATTIE LEGATE AL CROMOSOMA X. Sono malattie genetiche ereditarie, che sono portate sui cromosomi sessuali ed ereditate con il sesso di un individuo. A differenza della modalità di trasmissione dei caratteri valida per gli autosomi, in cui i figli, sia maschi che femmine, ricevono da entrambi i genitori due alleli dello stesso gene (uno dal padre, uno dalla madre), i caratteri presenti sul cromosoma X vengono trasmessi ai figli maschi solo dalla madre (per ogni gene presente sul cromosoma X ricevono un solo allele, poiché dal padre ricevono solo il cromosoma Y). Poiché i cromosomi X portano molti più geni dei cromosomi Y (circa 1.200 contro 100), molte malattie genetiche si manifestano prevalentemente negli individui di sesso maschile. Questo perché i caratteri recessivi presenti sul cromosoma X, che non hanno omologhi sul cromosoma Y, nei maschi si manifestano sempre, mentre nelle femmine si manifestano solo se sono omozigoti.

EREDITARIETÀ DOMINANTE LEGATA AL CROMOSOMA X

Le malattie dominanti legate all’X (X-linked) sono estremamente rare (in quanto molto spesso non compatibili con la vita), di gran lunga meno frequenti delle malattie recessive legate all’X. I maschi sono colpiti più gravemente o addirittura ne risultano uccisi. Le donne portatrici di un solo allele anomalo sono affette ma meno gravemente. Esempio tipico sono la maggior parte dei casi di sindrome di Alport.

Gli individui di sesso femminile possono manifestare le malattie X-Linked dominanti sia se l’allele dominante si presenta in una condizione di omozigosi che di eterozigosi cosa che non si verifica nelle malattie X linked recessive.

Trasmissione In generale sono valide le seguenti regole dell’ereditarietà:

• I maschi malati trasmettono il carattere a tutte le loro figlie, ma non ai loro figli.
• Le femmine eterozigoti affette trasmettono il carattere a metà dei loro figli, a prescindere dal sesso.
• Le femmine affette omozigoti trasmettono il carattere a tutti i loro figli.
• Dato che le femmine possono essere sia eterozigoti che omozigoti, sono più le femmine che i maschi ad avere il carattere. La differenza tra i sessi è ancora più grande se la malattia è letale nei maschi.

EREDITARIETÀ RECESSIVA LEGATA ALL’X

La maggior parte delle malattie legate al cromosoma X sono recessive e rispettano il seguente schema:

• Quasi tutti gli individui affetti sono di sesso maschile.
• Le femmine eterozigoti sono fenotipicamente normali, ma solitamente, come portatrici, trasmettono il gene anomalo alla metà dei loro figli.
• La metà dei figli maschi di una donna portatrice sarà affetta, e la metà delle figlie femmine sarà portatrice.
• Un maschio malato non trasmette mai il carattere ai suoi figli maschi.
• Tutte le figlie femmine di un maschio malato sono portatrici.
• Nessuna figlia di una femmina portatrice e di un maschio normale sarà affetta, ma la metà sarà portatrice.
  Talvolta, le donne eterozigoti per mutazioni legate al cromosoma X mostrano una certa espressione, ma raramente sono malate gravemente come i maschi affetti.
• MALATTIE LEGATE AL CROMOSOMA X sono: sindrome di Alport, sindrome d’insensibilità agli androgeni, distrofia muscolare di Becker e di Duchenne, morbo di Charcot-Marie-Tooth, sindrome di Coffin-Lowry, malattia di Fabry, favismo, emofilia, sindrome di Lesch-Nyhan, sindrome di Menkes, sordità non sindromica, sindrome di Rett, atrofia muscolare spinale e bulbare, sindrome di Barth, sindrome di Duncan( Fig.23.04).