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Definizione

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• L’epidermolisi bollosa acquisita (EBA, o AIBD in inglese) è una condizione rara caratterizzata dalla formazione di bolle cutanee subepidermiche ed erosioni mucosali. Si tratta di una malattia cronica a genesi autoimmune, che può presentarsi a qualsiasi età ed è spesso poco responsiva ai trattamenti.
• L’EBA è causata da autoanticorpi diretti contro il collagene di tipo VII (Col7), che compone le fibrille di ancoraggio nella zona della membrana basale (BMZ) della cute e delle mucose.
• L’EBA può essere associata a specifici aplotipi HLA-DR (in particolare HLA-DRB1*15, HLA-DRB1*16 e HLA-DRB1*15:03), e può essere associata ad altre malattie infiammatorie, come la malattia di Crohn, la colite ulcerosa, tiroidite, psoriasi, lupus eritematoso sistemico e artrite reumatoide.
• Sono stati classificati due fenotipi principali di EBA:
  • il fenotipo classico o meccanobolloso è caratterizzato da pelle fragile con bolle, cicatrici residue e produzione di cisti, soprattutto a livello delle zone estensorie e delle aree soggette a traumi;
  • il fenotipo non classico o non meccanobolloso è caratterizzato dallo sviluppo di bolle su pelle infiammata, eritematosa o orticarioide, con lesioni bollose diffuse su tronco, aree flessorie e intertriginosiche.

Dermatosi Bollose Acquisite

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BOLLA SUBEPIDERMICA (SEGNO DI NIKOLSKY NEGATIVO)

	PEMFIGOIDE BOLLOSO DI LEVER	PEMFIGOIDE DELLE MEMBRANE MUCOSE	HERPES GESTATIONIS	DERMATITE ERPETIFORME	EPIDERMOLISI BOLLOSA ACQUISITA (EBA)
SEDE	Addome, zona antero-mediale delle cosce e arti superiori	Mucose (1° bocca, 2° congiuntiva)	Periombelicale, arti	Superfici estensorie degli arti (gomiti e ginocchia), zona lombare	Zone soggette a traumi (dorso mani, gomiti, ginocchia)
SEGNI CLINICI	-Bolle tese su cute eritematosa -Prurito anticipatorio	-Bolle tese -Cicatrici residue, in casi estremi cecità	-Vescicole a grappolo simil erpetiche -Prurito intenso	-Vescicole a grappolo -Papule -Lichenificazione da grattamento -Prurito intenso	-Fragilità cutanea -Bolle ed erosioni nelle zone soggette a traumi -Cicatrici nella variante meccanobollosa -Distrofie ungueali
COINVOLGIMENTO MUCOSALE	20%	100% (Cute coinvolta nel 30% dei casi)	Raro	Raro	23-50%
VARIANTI	Pemfigoide “disidrosiforme” (regioni palmo-plantari)	Brunsting-Perry (cuoio capelluto e viso, con alopecia permanente)			-Classica o meccanobollosa (zone estensorie) -Non meccanobollosa (zone flessorie)
EPIDEMIOLOGIA	-80% delle dermatosi bollose subepidermiche -anziano (età media 80 anni)	Anziano	Gravidanza	Giovane con anamnesi di celiachia	-Venti volte meno frequente del pemfigoide -Età media 50 anni
EZIOLOGIA	Autoimmune	Autoimmune	Reazione immunitaria ad antigeni placentari	Intolleranza al glutine	Autoimmune
TIPO DI BOLLA	Subepidermica con infiltrato eosinofilico (ipereosinofilia nel 55% dei casi)	Subepidermica con fibrosi in fase terminale	Subepidermica con infiltrato eosinofilico	Subepidermica con microascessi nelle papille dermiche di neutrofili e eosinofili	Subepidermica
IFD	Depositi lineari di IgG e/o C3 lungo la membrana basale	Uguale al pemfigoide classico ma con meno sensibilità	IgG e C3 lungo la giunzione dermo-epidermica	Depositi granulari di IgA e C3 sulle papille dermiche	Depositi lineari di IgG e/o C3 lungo la membrana basale
ELISA	IgG anti BP 180 e 230	IgG anti BP 180, laminina 332, collagene VII	IgG anti BP 180	IgA anti transglutaminasi epidermica (TG3)	IgG anti Collagene VII
TRATTAMENTO	-Corticosteroidi topici/sistemici -Immunosoppressori	-Corticosteroidi topici/sistemici -Immunosoppressori	-Corticosteroidi topici/sistemici -Antistaminici -Autolimitante	-Dapsone -Dieta senza glutine	-Corticosteroidi topici/sistemici -Immunosoppressori
PROGNOSI	Buona	Può dare cecità	-Recidivante nelle gravidanze successive -Lesioni nel neonato nel 3% dei casi	Buona	Può dare stenosi esofagee e cecità se vi è coinvolgimento mucosale

Epidemiologia

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• L’epidermolisi bollosa acquisita (EBA) può presentarsi a qualsiasi età, con una mediana di circa 50 anni.
•  È una patologia molto rara, con un’incidenza stimata di 0,08-0,5 nuovi casi per milione di persone all’anno. Al contrario, il pemfigoide bolloso, che è la più comune dermatosi bollosa autoimmune, che rappresenta l’80% delle AIBD, ha un’incidenza annuale di 13-62 nuovi casi/milione di persone. Il pemfigo volgare ha invece un’incidenza riportata di 1-7 nuovi pazienti/milione/anno.
• L’EBA non classico rappresenta il 55% dei pazienti con EBA, con il sottotipo più frequente rappresentato dalla variante pemfigoide bolloso-like (BP-EBA). L’EBA classico rappresenta invece il 38%. Il restante 7% ha lesioni compatibili con entrambi i fenotipi di EBA.
• L’EBA delle membrane mucose (MM-EBA), l’EBA di tipo Brunsting-Perry e l’IgA-EBA sembrano essere più rari della BP-EBA e dell’EBA meccanobollosa (classica).

Fattori di rischio

• L’EBA è associato ai geni del complesso di istocompatibilità maggiore (MHC) di classe II, HLA-DR21 e DR2 tra cui HLA-DRB1*15 e HLA-DRB1*16.

Condizioni associate

• L’EBA è associato ad altre malattie infiammatorie nel 4% dei casi. Le associazioni più comuni riportate sono la malattia di Crohn, la colite ulcerosa, altre malattie bollose autoimmuni, la tiroidite, LES, fibrosi polmonare, amiloidosi, LLC, timoma, psoriasi e l’artrite reumatoide. A conferma di ciò, circa il 20% dei pazienti con EBA ha gli anticorpi antinucleo (ANA) positivi.

Eziologia e patogenesi

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• La patogenesi è autoimmune, con la produzione di autoanticorpi rivolti verso il collagene di tipo VII, una proteina di 290 kilodalton (kDa) che è un costituente delle fibrille di ancoraggio della zona della membrana basale (BMZ) della giunzione dermoepidermica.
• Il Col7 è costituito da un dominio centrale di collagene circondato da 2 domini non collageni chiamati NC1 e NC2, che sono i target principali degli anticorpi (NC1 più frequentemente rispetto a NC2). Nella maggior parte dei casi si tratta di IgG, ma sono stati segnalati anche IgA, IgM e IgE. Il legame degli autoanticorpi al collagene VII stimola il reclutamento di leucociti e delle citochine pro-infiammatore, che provocano la destabilizzazione della membrana basale e la conseguente formazione di vescicole e bolle.

Sintomatologia e EO

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• I pazienti con epidermolisi bollosa acquisita (EBA) di qualsiasi età presentano vescicole croniche della pelle o delle mucose.
• Vi sono due diversi fenotipi clinici: EBA meccanobolloso (chiamato anche classico) ed EBA non meccanobolloso (chiamato anche non classico), con le sue diverse sottovarianti. In realtà si è visto che, nel tempo, i pazienti possono manifestare più di una variante, apparendo inizialmente come un sottotipo e sviluppando in seguito le caratteristiche di un altro sottotipo (per esempio, i pazienti con lesioni simili al pemfigoide bolloso possono sviluppare nel tempo bolle su pelle non eritematosa o erosioni della mucosa, non tipiche quindi del pemfigoide bolloso).
• L’EBA meccanobollosa (detta anche classica, 33% dei casi) si presenta con fragilità cutanea e bolle tese, con successive erosioni, che compaiono nelle zone estensorie, come dorso delle mani, gomiti, ginocchia, tendine d’Achille e piedi, specialmente dopo un trauma. A differenza del pemfigoide, la pelle che circonda le bolle tende a non essere infiammata. È comune la formazione di cicatrici e cisti post-guarigione nei siti delle lesioni colpite. Inoltre, si possono verificare delle distrofie ungueali, anonichia e persino contratture digitali.
• Il fenotipo non meccanobolloso (detto anche non classico, 55% dei pazienti con EBA) è caratterizzato dallo sviluppo di bolle su pelle infiammata, eritematosa o orticarioide, in particolare sulle aree flessorie e intertriginosiche. Possiede diverse sottovarianti:
  • pemfigoide bolloso-like (BP-EBA) (presentazione più comune tra i sottotipi non meccanobollosi);
  • EBA delle membrane mucose (MM-EBA), che assomiglia al pemfigoide mucosale;
  • EBA di tipo Brunsting-Perry, che assomiglia al pemfigoide di Brunsting-Perry;
  • EBA a IgA, che assomiglia alla dermatosi bollosa lineare a IgA.
• La prevalenza dei sottotipi di EBA sembra variare geograficamente, con il tipo classico riportato come il più frequente in Europa e l’EBA simile al pemfigoide bolloso riportato come il più comune in Asia.
• L’ EBA pemfigoide bolloso-like (BP-EBA) è caratterizzato da lesioni vescicolari e bollose sul tronco, sulle aree flessorie e intertriginose, con cute sottostante eritematosa e con una risoluzione senza cicatrici o cisti. Assomiglia, pertanto, al pemfigoide bolloso, ma possono essere presenti anche lesioni tipiche dell’EBA meccanobollosa, che ne confondono la diagnosi.
• L’EBA delle membrane mucose (MM-EBA) è caratterizzata da lesioni prevalentemente sulle membrane mucose, tra cui la bocca, la faringe, l’esofago, la congiuntiva, l’ano e i genitali, con cute sottostante che può essere infiammata.
• L’EBA di tipo Brunsting-Perry è caratterizzata da bolle croniche ricorrenti della testa e del collo, con conseguenti cicatrici e alopecia permanenti delle aree colpite. La mucosa orale può essere coinvolta
• Le EBA a IgA sono caratterizzate da placche edematose con bolle tese e vescicole, spesso organizzate in un modello anulare o policiclico. Assomiglia alla dermatosi bollosa lineare IgA, ma può essere più grave e associata a cicatrici delle mucose.
• Le lesioni mucosali sono riportate in circa il 23%-50% dei pazienti con EBA. Le lesioni orali sono le più comunemente riportate, seguite da lesioni oculari, genitali, esofagee, tracheali/laringee e anali. Le manifestazioni oculari, particolarmente gravi, possono includere bolle congiuntivali, formazione di simblefaron e trichiasi per arrivare poi a cecità completa a causa di cicatrici corneali. Le erosioni esofagee possono essere complicate da stenosi e rare ostruzioni.

Diagnosi

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• Il sospetto clinico di EBA deve essere posto in individui con bolle tese, con o senza erosioni delle mucose. Nell’EBA meccanobollosa o classica, la formazione di vesciche si osserva di solito su aree soggette a traumi come le superfici degli estensori, e le lesioni guariscono con cicatrici residue e sviluppo di cisti. Nell’EBA non meccanobollosa, le bolle possono apparire su cute eritematosa, sulle aree flessorie; possono apparire simili al pemfigoide bolloso, al pemfigoide delle membrane mucose, al pemfigoide di Brunsting-Perry o alla dermatosi bollosa lineare a IgA.
• L’International Bullous Diseases Group (IBDG) afferma che si può fare diagnosi di EBA con:
  • manifestazioni cliniche suggestive di EBA;
  • biopsia lesionale mostrante bolle subepidermiche alla colorazione con ematossilina ed eosina (H ed E) (IBDG lo considera un criterio opzionale);
  •  biopsia perilesionale mostrante depositi di IgG, C3, IgA e/o IgM che si legano alla membrana basale (BMZ) all’immunofluorescenza diretta (DIF);
  • identificazione degli autoanticorpi circolanti contro il collagene VII nel siero del paziente con test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA), immunofluorescenza indiretta (IFI) su cellule umane che esprimono collagene VII (Col7) o immunoblotting.
• Inoltre, una diagnosi definitiva di EBA può essere fatta anche senza rilevazione degli autoanticorpi anti-collagene VII, solo qualora i depositi immunitari (Ig e C3) sulla membrana basale siano stati identificati con IFD (pattern a dentellatura), con la microscopia elettronica o con la mappatura con fluorescenza degli antigeni specifici (FOAM).

Panoramica dei test

• La biopsia è l’esame fondamentale per confermare la diagnosi. Bisogna effettuare due prelievi bioptici: il primo deve comprendere la bolla e i bordi (per la microscopia diretta), il secondo deve essere effettuato sulla cute perilesionale, a circa 1 cm dalla lesione (per l’IFD).
• La sierologia ci consente di valutare la presenza di autoanticorpi anti-collagene VII, attraverso l’ELISA (per Ab NC1, NC2 o Col7 completo), IFI su cellule umane che esprimono Col7, immunoblotting o immunofluorescenza indiretta su microscopia immunoelettronica
• Se gli autoanticorpi circolanti non vengono rilevati dal test sierologico, possono essere necessari ulteriori test per stabilire la diagnosi, con una delle seguenti tecniche di valutazione:
  • analisi del pattern dei depositi immunari mediante microscopia a immunofluorescenza diretta della biopsia perilesionale;
  • tecnica a scissione salina su immunofluorescenza diretta (DIF) o indiretta (IIF) con i sieri dei pazienti;
  • mappatura con fluorescenza dell’antigene specifico (FOAM) della biopsia;
  • microscopia immunoelettronica diretta della biopsia cutanea perilesionale o microscopia immunoelettronica indiretta con i sieri dei pazienti
• Dopo aver stabilito la diagnosi, ma prima del trattamento, bisognerebbe effettuare un’ulteriore valutazione della gravità della malattia e della condizione generale del paziente, andando a controllare emocromo, elettroliti, BUN, creatinina, enzimi epatici, lipemia, glicemia a digiuno e HbA1c, Proteina C reattiva (PCR), analisi delle urine, sierologia dell’epatite B e C, Rx torace ed eventuali comorbidità, tra cui ipertensione, diabete, ulcere gastriche, Tubercolosi e osteoporosi.
• In ultima analisi, si possono considerare analisi colturali di prelievi faringei, cutanei, urinari e fecali, una valutazione endoscopica per valutare le lesioni del tratto gastrointestinale superiore e inferiore, test per l’esposizione alla Tubercolosi e, infine, una valutazione oftalmologica per eventuali lesioni oculari.

Gestione

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• Non ci sono trattamenti definitivi per l’EBA, soprattutto per mancanza di evidenze scientifiche. Pertanto, l’obiettivo della terapia è quello di controllare l’attività della malattia, migliorando la guarigione delle lesioni attuali e limitandone lo sviluppo di nuove.
• Per la gestione delle ferite infette e la prevenzione di sovrainfezioni:
  • pulire le ferite con antisettici delicati, come clorexidina 0,1% o poliesanide, ipoclorito di Sodio ad una concentrazione di 5-10 ml in 5 litri di acqua, o acido acetico a ≤ 0,25% per 15-20 minuti al giorno;
  • utilizzare medicazioni non aderenti per la copertura della ferita;
  • per la guarigione delle ferite usare corticosteroide topico forte, una pomata antibiotica e ossido di zinco per la protezione;
  • consultare il dentista o il parodontologo per le lesioni orali e l’igiene orale.
• La terapia si basa principalmente sulla gravità della malattia:
  • nei pazienti con malattia lieve, si usa un corticosteroide topico forte per le lesioni cutanee, e in aggiunta bisogna considerare la colchicina 0,5-2 mg/giorno e/o il dapsone 50-100 mg/giorno come opzioni di prima linea. Se non responsiva, si può aggiungere un corticosteroide sistemico a basso dosaggio. La terapia di combinazione di metilprednisolone, dapsone e colchicina è associata ad un tempo di remissione simile sia nel fenotipo meccanobolloso che in quello non classico.
  • nei pazienti con malattia moderata-grave, bisogna considerare un’assistenza dermatologica in un centro di secondo livello ed è necessario chiedere una consulenza oftalmologica per il coinvolgimento oculare, e otorinolaringoiatrica per il dolore e le lesioni esofagee. Le linee guida consigliano un trattamento combinato con almeno due farmaci: corticosteroide sistemico più colchicina e/o dapsone. Se i corticosteroidi sono controidicati, si più usare un immunosoppressore adiuvante risparmiatore di steroidi e/o immunoglobuline IV (IVIG). Queste ultime sono state associate in molti casi a remissione completa dalla malattia. Alcuni studi hanno dimostrato una maggiore efficacia dei corticosteroidi ad alte dosi (metilpredisolone >8 mg/die) rispetto ad un loro basso dosaggio. A tal proposito, bisogna ricordare prima di iniziare la terapia l’importanza di valutare i rischi a lungo termine dell’uso di corticosteroidi e immunosoppressori, e considerare, se necessario, la profilassi per l’osteoporosi, le ulcere gastrice e le infezioni.
• Per i pazienti con malattia non responsiva ai trattamenti con corticosteroidi, immunosoppressori o IVIG, si può aggiungere il rituximab o, in ultima linea, la minociclina adiuvante, la plasmaferesi o l’immunoassorbimento.

Complicazioni

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• Nel fenotipo meccanobolloso, possono residuare una cicatrice e delle cisti nella zona della lesione.
• In entrambi i fenotipi si possono invece avere un’ipopigmentazione residua, distrofia ungueale o anonichia, e deformità delle mani.
• Il coinvolgimento mucosale e le sue complicazioni possono essere gravi e pericolose per la vita. Le erosioni esofagee e laringee possono infatti portare a stenosi, tali in alcuni casi da richiedere una tracheostomia d’emergenza. Il coinvolgimento oculare è associato a vesciche congiuntivali, formazione di simblefaron e trichiasi, e, in ultima analisi, cecità.

Immagine 01

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Immagine 01. EBA classica del dorso delle mani: da notare l’evoluzione cicatriziali delle lesioni.

Immagine 02

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Immagine 02. EBA classica con lesioni eritematose in fase attiva e biancastre in fase cicatriziale, in zone sottoposte a sfregamento come le ginocchia.

Immagine 03

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Immagine 03. EBA meccanobollosa: da notare la comparsa tipica delle lesioni in zone di sfregamento.

Immagine 04

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Immagine 04. Immagine istopatologica di EBA: da notare lo scollamento subepidermico e la formazione di cisti.

Immagine 05

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Immagine 05. IFD dell’EBA: da notare i depositi lineari lungo la membrana basale.