• La fibrosi polmonare idiopatica è una forma di pol­monite cronica specifica, progressiva, fibrosante, da causa sconosciuta, che colpisce i polmoni dell’adulto, ed è associata al quadro istologico e/o radiologico di polmonite interstiziale usuale (UIP). È la più letale tra le malattie interstiziali del polmone. Il quadro clinico è dominato dalla tosse secca e dalla dispnea, inizialmente presente sotto sforzo, nelle fasi avanzate anche a riposo. La prognosi della malattia è variabile e il decorso imprevedibile. Molti pazienti con IPF lieve-moderata rimangono stabili per un lungo periodo di tempo, mentre altri vanno incontro a un rapido declino e morte. L’età media in cui si manifesta la malattia è sopra i 50 anni ed è lievemente più frequente nei maschi rispetto alle femmine; esistono rare forme familiari di IPF, a insorgenza più precoce.
• Il 25-50% dei pazienti presenta “clubbing digitale”. All’auscultazione sono presenti dei fini crepitii a velcro nelle regioni basali del polmone.
• È importante distinguere il quadro UIP dagli altri sottogruppi istopatologici che caratterizzano le altre IIP, perché questo ha importanti implicazioni terapeutiche e prognostiche.
• Diverse caratteristiche riscontrabili al momento della diagnosi sono fattori prognostici negativi nella IPF: ad es. l’età avanzata, il sesso maschile, l’abitudine tabagica, il grado di dispnea, la gravità della compromissione polmonare, l’entità delle anomalie radiologiche, la neutrofilia o l’eosinofilia al BAL, l’entità dei foci fibroblastici alla biopsia polmonare.
• Spesso concomitano comorbilità che possono condizionare il decorso della malattia, quali il reflusso gastroesofageo, la cardiopatia ischemica, l’ipertensione polmonare, l’obesità, la sindrome delle apnee ostruttive nel sonno (OSAS), l’embolia polmonare, le neoplasie polmonari, l’enfisema.
• Riguardo alla patogenesi, per molto tempo si è pensato che la malattia fosse il risultato di un processo infiammatorio cronico che evolvesse in fibrosi. Attualmente, si pensa che sia dovuta a un’interazione patologica tra l’epitelio polmonare e il mesenchima: dopo che una noxa patogena ha determinato un insulto delle cellule dell’epitelio alveolare e la loro apoptosi, il rilascio di fattori di crescita e chemochine porterebbe alla migrazione delle cellule mesenchimali attraverso la membrana basale danneggiata, creando dei foci fibroblastici (miofibroblasti-fibroblasti attivati). I miofibroblasti rilascerebbero delle proteine extracellulari che farebbero da matrice per la riparazio­ne tessutale e, invece di andare incontro all’apoptosi per consentire la guarigione, produrrebbero matrice extracellulare in modo esuberante, determinando la formazione di una cicatrice patologica.
• I fibroblasti isolati da polmoni fibrotici sono differenti da quelli isolati da polmoni sani, avendo una maggior capacità di produrre proteine della matrice extracellulare come collagene e fibronectina, una relativa resistenza all’apoptosi, un’aumentata capacità di rilasciare specie reattive dell’ossigeno e una ridotta capacità di produzione di molecole antifibrotiche come la prostaglandina E2, il fattore di crescita 7 per i fibroblasti o il fattore di crescita degli epatociti.
• Una recente ipotesi propone di inquadrare l’IPF come una malattia proliferativa del polmone, data la similarità con i tumori per quanto riguarda la resistenza all’apoptosi e l’alterazione delle vie di comunicazione cellulare e intracellulare.
• Istologicamente (Immagine 02) la malattia si caratterizza per la presenza di foci fibroblastici con distribuzione eterogenea che si alternano a infiammazione interstiziale, fibrosi ed honeycombing: tali aree coesistono con aree di parenchima non patologiche.
• Il consensus ATS/ERS del 2000 definisce dei criteri maggiori e dei criteri minori per porre diagnosi di IPF in assenza della biopsia polmonare (Tabella 06).
• Radiologicamente si riconoscono un pattern reticolare periferico (Immagine 03) e la presenza di bronchiettasie da trazione, localizzati specialmente ai lobi inferiori e agli angoli costo frenici. Alla HRCT si evidenziano un pattern reticolare, la presenza di bronchiectasie da trazione ed honeycombing (Immagine 04), soprattutto nelle regioni sub-pleuriche e nei lobi inferiori. L’ honeycombing (Immagine 05) è la caratteristica più importante e il segno più specifico di UIP, presente nel 80-95% dei pazienti, e consiste di un cluster di spazi cistici del diametro di 3-10 mm, che possono anche raggiungere i 2.5 cm, con pareti fibrose. I linfonodi mediastinici sono ingranditi nel 70-80% dei casi.
• Per porre la diagnosi di IPF sulla base dell’aspetto alla HRCT, si definisce un pattern UIP tipico, possibile o inconsistente (Tabella 07). Mentre il pattern UIP tipico non necessita di essere confermato istologicamente, il possibile pattern UIP lo richiede.
• Il BAL contiene un aumentato numero di neutrofili che correla con le alterazioni reticolari visibili alla HRCT oppure vi può essere un lieve o moderato in­cremento della percentuale di eosinofili (Immagine 06).
• La diagnosi di IPF è spesso una diagnosi di esclusione di altre patologie interstiziali fibrosanti: in particolare, la diagnosi differenziale deve essere effettuata con la polmonite interstiziale non specifica, con le connettivopatie, le interstiziopatie correlate alla tossicità da farmaci, le polmoniti da ipersensibilità cronica, la sarcoidosi e l’asbestosi.
• Attualmente sono disponibili due farmaci anti-fibrotici che possono rallentare il decorso della malattia, con efficacia sovrapponibile: il pirfenidone e il nintedanib (Tabella 08).

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Immagine 02. Biopsia polmonare. Quadro istologico di una biopsia polmonare ottenuta in un paziente affetto da IPF, in cui si riconosce la presenza di foci fibroblastici.

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Immagine 03. Rx torace. La radiologia convenzionale nell’IPF dimostra la presenza di reticolazione prevalente alle basi polmonari e nelle regioni sub-pleuriche.

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Immagine 04. TC del torace. Aspetto TC del polmone con “honeycombing” ovvero polmone “a favo d’api”.

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Immagine 05. Honeycombing. In questo stadio irreversibile la normale architettura del parenchima polmonare è completamente sovvertita per la fibrosi, la formazione di spazi cistici e la sostituzione dell’epitelio alveolare con epitelio cuboidale metaplastico, che non partecipa agli scambi respiratori.

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Immagine 06. Lavaggio broncoalveolare. Lavaggio broncoalveolare in un soggetto affetto da IPF in cui si rileva la prevalente presenza di neutrofili e di alcuni eosinofili.

Tabella 06

Tabella 06. Criteri diagnostici nella fibrosi polmonare idiopatica.

Tabella 07

Tabella 07. Pattern della Polmonite Interstiziale Usuale (UIP).

Tabella 08

Tabella 08. Farmaci anti-fibrotici indicati nell’IPF.