Dettagli
- Definizione
- Epidemiologia
- Eziologia e Patogenesi
- Sintomatologia
- Storia clinica
- Diagnosi
- Terapia
- Immagine 01
- Immagine 02
- Immagine 03
- Immagine 04
13.02 – Malattia di Darier
Definizione
- La malattia di Darier (o malattia di Darier-White, discheratosi follicolare o cheratosi follicolare).
- È una rara patologia genetica della pelle, caratterizzata dalla presenza di papule squamo-crostose, principalmente localizzate nelle aree seborroiche e nelle pieghe flessorie. È spesso accompagnata da alterazioni ungueali e della mucosa orale, oltre che delle regioni palmo-plantari.
- Potrebbe associarsi ad un ampio spettro di condizioni neuropsichiatriche, tra cui depressione, disturbo bipolare, schizofrenia, epilessia, e difficoltà dell’apprendimento.
Epidemiologia
- La prevalenza varia da 1/30.000 a 1/100.000.
- L’anamnesi familiare dimostra il 50% di probabilità di ereditare la malattia dal genitore colpito.
Eziologia e Patogenesi
- L’eziologia risulta essere principalmente associata a mutazioni autosomiche dominanti nel gene ATP2A2, localizzato sul cromosoma 12q23-24.1.
- Non in tutti i pazienti che presentano i tipici segni clinici della patologia di Darier sono evidenziabili mutazioni del gene ATP2A2:
- dall’analisi genetica di 80 pazienti con malattia clinicamente diagnosticata, 17 non esibivano mutazioni nel suddetto gene;
Patogenesi
- Le mutazioni nel gene ATP2A2 compromettono la funzione di SERCA2, una pompa calcio-ATPasica di tipo 2 presente nel reticolo sarco/endoplasmatico, determinando:
- l’alterazione dell’omeostasi del calcio, che potrebbe influire sulla differenziazione cellulare, contribuendo alla discheratosi (anormale processo di cheratinizzazione dei cheratinociti);
- l’interruzione dell’assemblaggio calcio-dipendente dei desmosomi, associato all’insorgenza di acantolisi, secondaria alla perdita di adesione tra i cheratinociti soprabasali;
- l’alterazione dell’omeostasi del Calcio con secondario stress del reticolo endoplasmatico;
- lo stress cronico del reticolo endoplasmatico, che potrebbe indurre l’attivazione di processi di apoptosi nei cheratinociti, istologicamente identificabili come “corps ronds”.
- L’alto grado di penetranza della patologia potrebbe correlarsi al fenomeno dell’aploinsufficienza, in cui l’espressione di un allele wild type è insufficiente per l’espletamento della fisiologica funzione designata.
- Alcune mutazioni in ATP2A2 possono associarsi alle variazioni fenotipiche spesso presenti in soggetti affetti dalla patologia di Darier:
- particolari varianti cliniche, come la malattia di Darier a presentazione maculare o segmentale, sono probabilmente dovute a fenomeni di mosaicismo genetico, causati da mutazioni somatiche post-zigotiche;
- mutazioni note nel gene ATP2A2 sono state riscontrate anche in due diverse entità cliniche che differiscono dalla malattia di Darier tipica, e che quindi potrebbero essere considerate varianti della patologia stessa:
- l’acrocheratosi verruciforme di Hopf, in cui si osservano papule a livello delle regioni dorsali di mani e piedi, con cheratosi puntata delle palme e piante e, sporadicamente, alterazioni ungueali, in assenza di fenomeni discheratosici o acantolisi all’analisi istologica;
- acantolisi discheratosica dei nevi epidermici, che si presentano come papule distribuite secondo le linee di Blaschko, assumendo aspetti tipici all’analisi microscopica.
Sintomatologia
- I pazienti, solitamente adolescenti o giovani adulti, riferiscono spesso un’anamnesi familiare positiva per sintomatologie compatibili con la diagnosi di malattia di Darier.
- Caratteristico risulta essere l’onset sintomatologico in piena fase puberale.
- Segni e sintomi tipici della patologia includono:
- prurito peri-lesionale come sintomo più frequente;
- viraggio del colore dell’area interessata, che potrebbe essere simile a quello della cute circostante o assumere sfumature tendenti al marrone;
- sviluppo di papule squamo-crostose:
- localizzate principalmente nelle regioni seborroiche come viso, cuoio capelluto, torace, collo, regione superiore del dorso e flessure cutanee;
- l’interessamento delle pieghe palmo-plantari risulta comune;
- possono coalescere in lesioni verrucose con croste cheratosiche, soprattutto nelle regioni flessorie;
- papule bianche e noduli sono apprezzabili nella mucosa orale.
- anomalie ungueali tipiche tra cui:
- la combinazione di striature rosse e bianche associate a tipiche incisure a forma di V, che risulta essere un segno patognomonico;
- marcata fragilità.
- lesioni vegetative che possono derivare dalla confluenza delle papule e diventare maleodoranti, specialmente nelle pieghe flessorie, dove sono frequenti infezioni secondarie.
- La gravità dei sintomi è variabile e spesso viene classificata come lieve, moderata o grave.
- Segni e sintomi meno comuni includono:
- macule ipopigmentate, più frequentemente riscontrate in soggetti neri;
- papule bianche a livello della mucosa anale e/o vulvare;
- sovrainfezione delle lesioni con presenza di essudato e vescicole dolorose;
- macule emorragiche, riportate in alcune famiglie;
- rari casi di papule ipercheratosiche ed erosioni del tratto gastrointestinale;
- manifestazioni oculari, descritte in case reports sporadici;
- pitiriasi amiantacea del cuoio capelluto, con associata alopecia cicatriziale.
- Rare varianti cliniche sono:
- acrale, caratterizzata unicamente dalla presenza di papule palmo-plantari;
- comedonale, associata allo sviluppo di prominenti placche comedonali o acneiformi;
- cornificante, caratterizzata da multiple placche ipercheratosiche presenti soprattutto nelle regioni non flessorie, tipicamente degli arti inferiori;
- localizzata, segmentale, lineare o zosteriforme, che possono seguire le linee di Blaschko, solitamente secondarie a fenomeni di mosaicismo genetico;
- vescicolo-bollosa, erosiva o emorragica.
Storia clinica
- L’andamento clinico risulta essere variabile, spesso ricorrente;
- Sono comuni le riesacerbazioni della sintomatologia a seguito dell’esposizione a calore intenso, ambienti umidi e luce solare o a seguito di sudorazione, irritazione meccanica, stress o infezioni;
- Tipico il peggioramento della clinica durante il periodo premestruale nelle pazienti affette da malattia di Darier.
Diagnosi
- La diagnosi, prevalentemente clinica, si basa sul riscontro di papule e placche squamo-crostose localizzate nelle aree cutanee tipiche, oltre che sul riscontro di alterazioni ungueali e mucosali.
- La conferma diagnostica avviene attraverso la biopsia cutanea e i test genetici, in grado inoltre di adiuvare la diagnosi differenziale con patologie caratterizzate da manifestazioni cliniche simili alla malattia di Darier.
Terapia
- Attualmente non sono disponibili trattamenti curativi.
- La gestione della patologia si focalizza principalmente sull’utilizzo di terapia sintomatica volta al sollievo della sintomatologia e al contenimento di eventuali infezioni secondarie.
- La scelta del tipo di trattamento dipende dalla gravità del disturbo e dalla risposta alle terapie di prima linea, più conservative:
- gli approcci di prima linea si concentrano, infatti, sul controllo dell’irritazione e sulla riduzione della frequenza delle esacerbazioni; nello specifico:
- mantenere la pelle fresca e asciutta evitando una sudorazione profusa e indossare indumenti freschi in cotone;
- utilizzare sostituti meno aggressivi del sapone;
- utilizzare semplici emollienti sulle aree di pelle interessata;
- evitare l’esposizione al sole e utilizzare la protezione solare;
- prendere in considerazione farmaci topici tra cui
- creme a base di corticosteroidi;
- farmaci retinoidi tra cui isotretinoina 0,05%-0,1% gel e tazarotene 0,01%-0,05% gel.
- gli approcci di seconda linea includono:
- retinoidi per os (acitretina 10-25 mg/giorno, isotretinoina 0,5-1,0 mg/kg/giorno), che mostrano risultati ottimali in circa il 90% dei pazienti, spesso prescritti per forme generalizzate severe o in caso di pazienti non responders a trattamenti topici;
- crema a base di 5-fluorouracile 1%-5%, dimostratasi efficace con un buon profilo di sicurezza.
- gli approcci della terza linea includono:
- dermoabrasione;
- laser (anidride carbonica o Erbium YAG);
- chirurgia.
- gli approcci di prima linea si concentrano, infatti, sul controllo dell’irritazione e sulla riduzione della frequenza delle esacerbazioni; nello specifico:
- la gestione delle infezioni secondarie si basa su:
- saponi antibatterici topici;
- antibiotici sistemici, antivirali e antifungini.
Immagine 01

Immagine 01. La foto presente in figura evidenzia papule crostose, grasse e ipercheratosiche localizzate sulla fronte di un paziente con malattia di Darier.
Immagine 02

Immagine 02. Tipica distrofia ungueale caratterizzata dalla presenza di linee bianche longitudinali in un paziente con malattia di Darier da più di 15 anni.
Immagine 03

Immagine 03. Papule cheratosiche coalescenti localizzate al tronco, che seguono la distribuzione delle ghiandole sebacee (distribuzione seborroica).
Immagine 04

Immagine 04. Diffusa leucoplachia della mucosa orale in paziente affetto da malattia di Darier.