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Definizione

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• Il pemfigoide delle mucose (anche detto pemfigoide cicatriziale, PM) è una malattia cutanea cronica della giunzione dermo-epidermica, che interessa principalmente le mucose. Fa parte delle malattie bollose, anche se in realtà le manifestazioni bollose si osservano molto raramente. Dal punto di vista clinico la malattia è infatti caratterizzata da erosioni mucosali tendenti alla recidiva, con evoluzione cicatriziale. Come nel pemfigoide bolloso (PB), la patogenesi è autoimmune, con il ruolo preponderante svolto da specifici autoanticorpi contro la membrana basale, in grado di produrre dal punto di vista istopatologico uno scollamento sub epidermico, che è alla base delle lesioni cutanee.

Epidemiologia

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• Il PM non è molto frequente, con un’incidenza stimata  di circa un nuovo caso ogni milione di soggetti l’anno, maggiore nel sesso femminile, con un’ età media intorno ai 65 anni, senza distinzioni di razza e vincoli geografici.

Sintomatologia e Eo

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• Il pemfigoide delle mucose colpisce primariamente una sola mucosa, nella maggior parte dei casi quella orale, per poi estendersi alle altre mucose solo successivamente. In base al coinvolgimento cutaneo/mucoso si distinguono tre fenotipi:
  • PM con interessamento esclusivo delle mucose (il fenotipo più frequente: 70% circa dei casi);
  • PM con interessamento mucoso e cutaneo (30% circa dei casi);
  • PM con  esclusivo interessamento cutaneo senza coinvolgimento mucosale (meno dell’1% dei casi di PM), anche detto pemfigoide di Brusting e Perry.
• Nel fenotipo a esclusivo interessamento mucosale, le più coinvolte sono le mucose orali (80-90%), seguite dalle manifestazioni congiuntivali (50-70%), mentre sono più rari i coinvolgimenti genitali (15%), laringo – faringeo (10-30%) ed esofageo (7%) . A livello della mucosa orale la manifestazione più frequente è la gengivite erosiva (64%); più raramente si osservano lesioni bollose o crostose a livello del palato o della lingua, spesso dolorose, tali da dare odinofagia. Dal punto di vista clinico le lesioni orali iniziano con una fase eritematosa, seguita immediatamente dalla formazione di una bolla, che si rompe molto velocemente, dando luogo ad un abrasione residua, che è quindi la manifestazione più facilmente obiettivabile. Le lesioni orali, seppur tendenti a guarigione spontanea, recidivano spesso e lasciano solitamente un’area atrofica. L’interessamento oculare, prima unilaterale poi bilaterale, esordisce inizialmente con una congiuntivite con iperemia, che successivamente evolve in una forma cicatrizzante, il cosidetto symblepharon , caratterizzato dalla formazione di sinechie che uniscono la congiuntiva bulbare e palpebrale. La retrazione palpebrale può portare poi ad altre condizioni patologiche, come l’entropion, la trichiasi e la cheratite punctata, per arrivare infine a ulcerazioni corneali e cecità.  L’evoluzione in senso cicatriziale delle altre mucose, seppur  più raro, può portare a quadri clinici molto gravi, come le stenosi laringea, esofagea e uretrale, tali a volte da richiedere l’intervento chirurgico. La presenza di manifestazioni cutanee si ha nel 30% dei casi e le  zone più coinvolte sono il volto, il cuoio capelluto e il collo. Solitamente si hanno bolle tese a contenuto sieroso su fondo eritematoso, che evolvono molto velocemente in erosioni a tendenza cicatriziale. Il prurito è un sintomo molto frequente, che spesso anticipa la comparsa delle manifestazioni cutanee. È importante ricordare come vi sia un fenotipo di pemfigoide cicatriziale, detto di Brunsting Perry, in cui vi è esclusivamente il coinvolgimento cutaneo, limitato a volto e cuoio capelluto, che può portare ad alopecia cicatriziale.

Patogenesi

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• Il pemfigoide delle membrane mucose ha genesi autoimmune: la  predisposizione genetica, data da determinati aplotipi HLA (DR7, allele DQP1”0301) associata a determinati fattori ambientali (farmaci, come la D-penicillamina, traumi., etc.) scatena una risposta immunitaria verso proteine adesive della membrana basale, determinando il distacco dermo-epidemico a livello della lamina lucida, tipico della malattia. Tra gli autoantigeni maggiormente coinvolti troviamo BP-Ag2, la laminina 5, l’integrina a.6P4 e il BP-Agl. In un secondo momento, sembrerebbero intervenire macrofagi e linfociti T autoreattivi (Th2) che, con le loro citochine infiammatorie, amplificano il danno immunitario e, con le citochine fibrogenetiche (TGF-P), richiamano fibroblasti nella lesione, con il conseguente deposito di collagene. Ricapitolando quindi, gli autoanticorpi sembrerebbero intervenire nella formazione della bolla, mentre il sistema linfocitario T sarebbe coinvolto nella formazione della cicatrice.

Diagnosi

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• La diagnosi si avvale della clinica, con lesioni suggestive in zone tipiche, e delle indagini laboratoristiche. La biopsia è l’esame stardand: bisogna prelevare, ove possibile, la bolla intera e osservare il preparato istologico in ematossilina e eosina; successivamente bisogna eseguire un secondo prelievo di cute perilesionale su cui eseguire l’ immunofluorescenza diretta.
• Il carattere istopatologico tipico è lo scollamento sottoepidermico, associato a un infiltrato misto, costituito principalmente da linfociti e granulociti eosinofili. Nelle fasi più tardive vi sarà un reclutamento massivo di fibloblasti e una conseguente fibrosi, che spiega l’aspetto cicatriziale delle lesioni.
• L’ immunofluorescenza diretta (IFD) eseguita su cute perilesionale mostra depositi lineari e continui di IgG disposti lungo la giunzione dermo-epidermica.
• Il saggio immunoenzimatico (ELISA) è il test sierologico maggiormente usato per l’individuazione degli anticorpi circolanti, e la positività verso gli antigeni sopracitati è molto alta, al contrario di altri test sierolologi come l’immunofluorescenza indiretta (IFI, positiva solo nel 30% dei casi). Un altro test impiegato è il salt split skin, che permette di individuare gli antigeni coinvolti in base al versante di deposito: se la fissazione avviene sul lato epidermico, gli anticorpi sono rivolti contro il BP-Agl, il BP-Ag2 e l’integrina a.6P4; se gli anticorpi sono fissati sul versante dermico, sono rivolti contro la lamina 5. In quest’ultimo caso vi è una localizzazione orale e/o faringea, una prognosi più grave e un’associazione maggiore con neoplasie.

Terapia

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• In assenza di evidenze scientifiche di rilievo, il PM viene trattato nello stesso modo del pemfigoide bolloso. Nelle forme lievi, soprattutto se localizzato alla sola mucosa orale, possono essere impiegati corticosteroidi topici di media potenza e inibitori della calcineurina; se le lesioni sono diffuse deve essere associata l’ assunzione di costicosteroidi sistemici (0,3-0,5 mg/kg/die di prednisone in dose unica), associati a dapsone (50-200 mg/die); nelle forme particolarmente gravi, bisogna raddoppiare i dosaggi dei corticosteroidi sistemici e aggiungere altri immunosoppressori, come l’azatioprina, e/o  Ig per via endovenosa.  

Immagine 01

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Immagine 01. PM in sede orale: da notare le formazioni bollose e l’area atrofico-cicatriziale.

Immagine 02

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Immagine 02. Gengivite erosiva, la più frequente manifestazione mucosale di PM.

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Immagine 03. Erosioni e aree atrofiche del cuoio capelluto in Pemfigoide di Brunsting-Perry.

Immagine 04

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Immagine 04. IFD di PM: da notare il deposito lineare e continuo di IgG lungo la membrana basale.