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Definizione

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Il pemfigoide bolloso è una malattia autoimmune caratterizzata dalla formazione di vesciche che solitamente colpisce i soggetti di età superiore ai 70 anni. Per quanto riguarda le possibili cause è spesso stato associato a molti farmaci ed ad alcune malattie neurologiche, ma il fattore scatenante rimane spesso sconosciuto. Il pemfigoide bolloso può rimanere autolimitante ed addirittura scomparire da solo nel giro di mesi o anni, oppure diventare cronico con frequenti ricadute.

La diagnosi di pemfigoide bolloso viene sospettata nei pazienti di età superiore ai 70 anni con prurito grave e vesciche o bolle sul tronco e sulle estremità senza coinvolgimento delle mucose. Occasionalmente può anche presentarsi con un prurito senza bolle o con lesioni cutanee solo eczematose o ulceranti. Per arrivare alla diagnosi è importante raccogliere campioni di vesciche delle zone perilesionali, da pelle non coinvolta a circa 1 cm di distanza dalla lesione per l’immunofluorescenza diretta e la biopsia.

Si raccomanda anche di raccogliere campioni di sangue o, se non è possibile, del liquido delle vesciche, per attuare l’immunofluorescenza indiretta o il test ELISA. La diagnosi viene confermata con una biopsia che mostra l’immunoglobulina G (IgG) e/o C3 lungo la giunzione dermo-epidermica e gli autoanticorpi circolanti.

Epidemiologia

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Come già accennato, è un disturbo autoimmune intensamente pruriginoso, diffuso, o locale, che colpisce soprattutto gli anziani. E’ raro nei neonati, nei bambini e negli adolescenti anche se in letteratura sono stati segnalati 4 casi di pemfigoide bolloso descritti in neonati di 5-12 mesi (fonte: Arch Dermatol 2007 Feb).

Eziologia e patogenesi

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Il pemfigoideè una malattia autoimmune caratterizzata da un autoanticorpo che si lega ai componenti della giunzione dermo-epidermica causando la separazione del derma dall’epidermide e formando così le tipiche bolle. Le immunoglobuline target (Ig)G coinvolte sono BP180 (chiamato anche BPAg2 o collagene di tipo XVII) e BP230 (chiamato anche distonina o BPAg1), che sono proteine emidemosomiche coinvolte nell’adesione alla giunzione dermo-epidermica. Ad ogni modo, la veracausa della risposta immunitaria contro gli autoanticorpi non è stata chiaramente identificata.

I possibili fattori coinvolti nell’innesco del pemfigoide bolloso includono:

• malattie neurologiche: il 30%-50% dei pazienti ha una malattia neurologica preesistente, come il morbo di Parkinson, ictus, epilessia e l’autoantigene BP180 è stato trovato anche nel sistema nervoso centrale;
• fattori scatenanti esterni, come traumi, ustioni, radioterapia e radiazioni ultraviolette;
• farmaci, quando essi sembrano innescare il pemfigoide in modo simile ad altri fattori scatenanti clinici, con conseguente decorso cronico e persistente. In questo caso tende ad interessare un’età più giovane, si risolve più rapidamente e può essere più reattivo al trattamento con steroidi rispetto al pemfigoide bolloso innescato da altri fattori clinici. Tra questi farmaci ricordiamo:
  • diuretici, tra cui furosemide e spironolattone;
  • antidiabetici, tra cui gliptine e metformina;
  • fenotiazine;
  • neurolettici;
  • farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS);
  • salicilati;
  • antipertensivi, tra cui calcio-antagonisti, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), beta-bloccanti e bloccanti del recettore dell’angiotensina II;
  • farmaci alfa antitumorali (TNF), tra cui adalimumab, efalizumab ed etanercept;
  • vaccini, come l’antinfluenzale, contro l’influenza suina, il tossoide tetanico e gli esavalenti;
  • antibiotici, come l’actinomicina, amoxicillina e ampicillina, cefalexina, ciprofloxacina, clorochina, levofloxacina, penicillina, rifampicina e dactinomicina;
  • altri farmaci, tra cui arsenico, fluoxetina, oro e interleuchina-2.

In relazione alla sequenza di eventi che portano alla formazione di vesciche, in primo luogo gli autoanticorpi sono prodotti contro le proteine coinvolte nell’adesione dermo-epidermica. La maggior parte degli anticorpi sono reattivi alle IgG, meno comunemente alle IgA, IgM ed IgE.

I due autoantigeni principali sono BP180 (chiamato anche BPAg2 o collagene di tipo XVII) e BP230 (chiamato anche distonina o BPAg1), ciascuno con diversi epitopi. In seguito il complemento viene attivato provocando l’inizio di una reazione infiammatoria alla giunzione dermo-epidermica. A questo punto la secrezione di mediatori infiammatori aumenta ulteriormente la reazione infiammatoria e l’infiltrazione di cellule infiammatorie nel derma superiore porta infine alla scissione dermico-epidermica ed alla formazione di vesciche.

Anamnesi ed esame obiettivo

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Il pemfigoide bolloso si presenta comunemente con vesciche e bolle che appaiono tese (di solito 1-3 cm) con essudato chiaro, a volte emorragiche. Esse si possono manifestare sulla pelle di aspetto normale o eritematosa e possono apparire di tipo annulare o figurato. Sono tipicamente distribuite simmetricamente sul tronco e sulle estremità, e le pieghe degli arti sono coinvolte nell’80% dei casi. Escoriazioni e croste sono comuni.

Il segno di Nikolsky è negativo (strofinando la cute sana in prossimità di una bolla con un dito, si manifesta uno scollamento caratteristico dell’epidermide, evidenziando la compromissione della coesione normalmente esistente fra le cellule che formano l’epidermide). E’ caratteristico e può aiutare a differenziare il pemfigoide bolloso dalle altre malattie pemfigoidi.

Caso clinico 001

Pemfigoide bolloso

Il pemfigoide bolloso è un disturbo autoimmune tipico delle persone anziane. Vescicole tese sono più comuni sul tronco, gli arti, e le pieghe del corpo; lesioni orali non sono in genere presenti.

Le presentazioni cliniche comprendono:

• pemfigoide bolloso generalizzato;
• forma vescicolare;
• orticaria con papule o placche eczematose, orticarioidi (tipicamente si verificano prima della presenza di bolle);
• con placche vegetative, in particolare nelle aree intertriginose;
• forma infantile, tipica dei neonati con lesioni su pelle eritematosa o normale delle zone acrali;
• presentazioni non bollose, con lesioni che appaiono simili a: lesioni eritrodermatosiche, all’ ecthyma gangrenosum, all’intertrigo, all’epidermolisi tossica ed al prurigo nodularis;

• le vesciche e le bolle a volte sono localizzate nelle aree colpite da radioterapia, chirurgia, traumi, ustioni, stomie, fistole per emodialisi o nell’area ombelicale;
• possono verificarsi presentazioni con prurito anche in assenza di lesioni cutanee;
• pemfigoide bolloso che si presenta come lesioni bollose (alcune emorragiche) raggruppate su una zona di trapianto cutaneo;
• l’attività della malattia può essere misurata come:
  • moderata se < 10 bolle appaiono ogni giorno
  • grave se ≥ 10 bulle appaiono ogni giorno.

Diagnosi

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La diagnosi viene sospettata in pazienti con eruzioni pruritiche, eczematose o orticarioidi con o senza vesciche, in particolare se ≥ 70 anni. La stessa viene poi confermata se vengono soddisfatti i seguenti criteri:

• Almeno uno tra:
  • età > 70 anni;
  • mancanza di cicatrici atrofiche;
  • mancanza di coinvolgimento delle mucose;
  • assenza di lesioni predominanti su testa e collo;
• alla colorazione dell’ematossilina e dell’eosina viene evidenziata la formazione di vesciche subepidermiche con infiltrazione predominante di eosinofili;
• all’immunofluorescenza diretta del campione perilesionale viene mostrata la localizzazione di immunoglobulina (Ig)G e/o C3 lungo la giunzione dermico-epidermica;
• tramite l’immunofluorescenza indiretta sierologica, o test di immunosorbimento enzimatico positivo (ELISA), vengono identificati gli autoanticorpi da pemfigoide bolloso;
• nei bambini con vesciche sui palmi delle mani, sulla pianta dei piedi o a livello vulvare, l’immunofluorescenza mostra la localizzazione di IgG e/o C3 lungo la giunzione dermo-epidermica e l’immunofluorescenza indiretta mostra autoanticorpi circolanti tali da confermare la diagnosi di pemfigoide bolloso.

Terapia

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Gli obiettivi del trattamento sono la riduzione dei sintomi (come prurito e sviluppo di nuove lesioni) con minimi effetti collaterali. Nonostante dunque la scelta del trattamento dipenda dalla gravità della malattia e dalla presenza di comorbidità, si consiglia una terapia topica a tutti i pazienti, a base di antisettici in caso di ulcere che andranno poi bendate con garza e fascia elastica. Le vesciche possono essere lasciate intatte per evitare infezioni batteriche secondarie, a meno che non interferiscano con le normali attività quotidiane.

Gli steroidi sono tipicamente utilizzati come trattamento di prima scelta, per cui si raccomanda di applicare Clobetasol 0,05% crema a meno che non ci siano controindicazioni. Per malattie localizzate o lievi, applicare due volte al giorno solo sulla pelle lesionata, mentre per malattie da moderate a gravi applicare 10-30 g al giorno (divisi due volte al giorno) su tutta la superficie cutanea del corpo. Il Clobetasol è raccomandato anche nei bambini, anche se le dosi non sono ancora state stabilite.

Come seconda scelta nella terapia del Pemfigoide bolloso ritroviamo il prednisolone o il prednisone orale. La dose iniziale comprende:

• 0,3 mg/kg/giorno per forme lievi o localizzate;
• 0,5 mg/kg/giorno per forme moderate;
• 0,75 mg/kg/giorno per forme gravi.

È importante cercare di aggiustare la dose a seguito di un trattamento di successo, definito come controllo delle lesioni entro 4 settimane.

Ad ogni modo è noto che il Clobetasol topico può controllare il pemfigoide bolloso con un rischio di mortalità inferiore rispetto al prednisone orale.

Inoltre, per lesioni localizzate, è possibile considerare il Tacrolimus topico 0,1% crema 3-5 volte/giorno per 2 settimane.

Per i pazienti con controindicazioni agli steroidi, come il diabete o l’ipertensione, o per i bambini, è possibile prendere in considerazione antibiotici come la tetraciclina, sola o in aggiunta agli steroidi topici per le forme localizzate, lievi o da moderate a gravi, oppure con o senza nicotinammide per le forme recidivanti.

Per le forme che non rispondono al trattamento di prima linea, o per le recidive nonostante le alte dosi di steroidi, è possibile prendere in considerazione l’aggiunta di farmaci come:

• azatioprina 1-2,5 mg/kg/giorno;
• metotrexato 5-15 mg/settimana;
• dapsone 50-200 mg/giorno;
• clorambucil 0,05-0,1 mg/kg/giorno.

In casi particolarmente recidivanti inoltre, è possibile amministrare:

• Immunoglobuline per via endovenosa 2g/kg in dosi uguali somministrate in 3 giorni in intervalli di 4 settimane fino al controllo delle lesioni e con pause più lunghe in seguito;
• micofenolato mofetile 0,5-1 g due volte al giorno;
• ciclofosfamide;
• plasmaferesi e immunofissazione indicate nelle recidive o come trattamento di supporto agli steroidi;
• nei bambini, anche se pochi studi ne sostengono l’efficacia, si possono prendere in considerazione farmaci relativamente poco tossici, come i corticosteroidi topici e l’eritromicina.

Variabili	Pemfigoide Bolloso	Pemfigo Volgare
Localizzazione delle lesioni	Membrana basale	Intraepidermico
Autoanticorpi	Contro le proteine emidesmosomiche	Anti desmogleina (responsabile dell’adesione dei keratinociti)
Comparsa delle bolle	Bolle compatte, a volte precedute da orticaria (figura A)	Ulcere più comuni delle bolle, per mancanza delle aderenze tra cheratinociti (figura B)
Segno di Nikolsky	Negativo	Positivo
Interessamento delle mucose	Raro	Comune
Età del paziente	Solitamente < 60 anni	Solitamente tra 40-60 anni
Farmaci scatenanti	Generalmente idiopatico	ACE-inibitori, Penicillamine, Fenorbarbital e Penicillina
Mortalità	Decorso moderato, rarà mortalità	Possibile
Diagnosi	Comparsa di bolle tese sul tronco. Conferma attraverso biopsia+immunofluorescenza e/o test ELISA	Comparsa di bolle flaccide ed ulcere sulle estremità e sulle mucose
Trattamento	Efficace con steroidi locali	Steroidi ad alto dosaggio (Prednisone)+ terapia immunomodulante (Aziatropina, Micofenolato Mofetile, IVIG, Rituximab)