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1 di 3 Domande

Durante il regolare giro visite nel reparto di medicina interna del policlinico Umberto I di Roma, il Dott. Rove, medico strutturato, nota che il Sig. Chieri, un paziente di 45 anni affetto da RCU, ha un livello sierico di fosfatasi alcalina pari a 390 U/L e di bilirubina pari a 2.3 mg/dL. Viene effettuata una CPRE, e la seguente colangiografia viene ottenuta.
Oltre alla rettocolite ulcerosa, come riportato in anamnesi, quale altra patologia presenta il paziente?

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La risposta corretta è la D.

La colangite sclerosante primitiva è caratterizzata da sclerosi periduttulare che provoca una stenosi progressiva di dotti biliari secondari e quindi una colestasi.

La patogenesi è sconosciuta, la si osserva associata a malattie infiammatorie croniche intestinali (soprattutto rettocolite ulcerosa) e ad altre condizioni di sclerosi idiopatiche di organi e tessuti (sclerosi idiopatiche del mediastino o fibrosi del pancreas).

Poiché una buona percentuale di forme di fibrosi idiopatica del pancreas è stata recentemente rivista e ribattezzata come sindrome da iper IgG4, si ritiene che anche nella colangite sclerosante vi possa essere questa patogenesi. Nella sindrome da iper IgG4, una nuova entità patologica, si ha accumulo nei tessuti di plasmacellule che secernono la IgG4. Questa immunoglobulina non è frequente, le più frequenti sono le IgG3, le IgG1, ma sembra associata con la colangite e la fibrosi del pancreas. Questa Ig è in grado, attivando cascate del complemento, di determinare questi fenomeni sclerotici. Lo fa a livello del pancreas e si ritiene che agisca anche nelle colangiti sclerosanti.

Qualunque sia la genesi, in questa sclerosi i dotti sono circondati da tessuto fibroso sclerotico con chiusura e scomparsa progressiva di questi ultimi associate a un quadro di colestasi extraepatica che arriva a interessare anche i dotti di grosse dimensioni, con sclerosi concentrica molto evidente e progressivamente manda le cellule a morire e il dotto appare quasi disepitelizzato.

CPRE (colangiopancreatografia retrograda endoscopica) è un esame che consente tramite iniezione retrograda trans-papillare di mdc, l’opacizzazione del coledoco e del dotto di Wirsung.

I principali vantaggi della CPRE, rispetto all’ecografia, sono la possibilità di visualizzare durante l’endoscopia direttamente la papilla, di studiare dopo incannulazione il coledoco distale e il dotto di Wirsung (tutta la via biliare e pancreatica, pancreatografia particolarmente importante per lo studio dei tumori pancreatici), e di poter effettuare biopsia e/o citologia per aspirazione o brushing della papilla.

La CPRE consente inoltre da un punto di vista terapeutico l’estrazione della maggior parte dei calcoli bloccati nella VBP.

Questa metodica è tuttavia gravata da alcune complicanze: colangite per risalita e accumulo del m.d.c. nei dotti biliari a monte della stenosi con veicolo di infezioni, pancreatite chimica (in tal caso sarà necessario applicare un drenaggio per via endoscopica o percutanea).

Nei casi in cui la CPRE fallisce o è inattuabile per motivi tecnici (stenosi esofagee, gastroresecati) si può eseguire la PTC (colangiografia percutaneo transepatico) , che prevede la puntura ed opacizzazione delle vie biliari per via transcutanea. Una complicanze è la colangite.


2 di 3 Domande

La signora Degiovi, una donna di 54 anni, viene ricoverata presso il reparto di medicina interna del policlinico Umberto I di Roma, in seguito ad un episodio di ematemesi non dolorosa. Anamnesi patologica prossima: la paziente riferisce al Dott. Termine, direttore del reparto, che nei giorni precedenti non ha sofferto di dispepsia e disfagia, nè lamenta perdita di peso. Esame obiettivo: l’esame obiettivo dell’addome non fornisce alcun dato clinico rilevante. La donna presenta una P.A. di 100/65 mmHg e F.C. di 100 bpm. Esami strumentali-laboratoristici: il valore di emoglobina è di 6.9 g/dl. La paziente viene sottoposta ad esofagogastroduodenoscopia, mediante la quale è stata identificata una lesione pedunculata a livello della piccola curvatura dello stomaco. Quale è la diagnosi?

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La risposta corretta è la B.

GIST è l’acronimo di GastroIntestinal Stromal Tumors, tumori mesenchimali che originano dalla parete muscolare del tratto gastrointestinale.

Hanno una caratteristica molto specifica che li accomuna, rappresentata dalla presenza di un recettore tirosinchinasico denominato Kit, identificato mediante una tecnica di immunoistochimica che verifica l’espressione del CD117. La positività per il CD117 si verifica anche in altre situazioni, essendo per esempio connessa ai processi di melanogenesi, all’ematopoiesi (alcune forme di linfomi sono positive a questo marker), però, nell’ambito di questo tipo di tumori che si sviluppa dalla parete del muscolo, identifica questo specifico gruppo di neoplasie. Caratteristica fondamentale è che queste si sviluppano dalla parte stromale della parete intestinale, in particolare dalle cellule di Cajal, che hanno funzione di pacemaker per la muscolatura intestinale.

Epidemiologicamente tali tumori hanno un’incidenza più elevata dalla quinta alla sesta decade di vita. Il problema della prognosi è un po’ complesso, poiché nel passato a questo tipo di tumore veniva attribuita una sopravvivenza a 5 anni piuttosto modesta, nell’ordine del 35%; attualmente, sia per la migliore caratterizzazione di questi tumori (che ha permesso di eliminare una parte dei tumori a prognosi peggiore, che in realtà non erano dei GIST), sia per l’introduzione di un nuovo farmaco, l’imatinib (Glivec), la prognosi è decisamente maggiore: per cui, anche in presenza di malattia metastatica, si riesce ad ottenere un 70% di sopravvivenza a 5 anni; è un dato importante, che sottolinea l’importanza di fare una corretta diagnosi di GIST, che non è semplice.

Tali tumori si localizzano:

– nel 50-60% dei casi nello stomaco,

– nel 30% dei casi nel tenue,

– nel 10% dei casi nel colon e nel retto.

Le alterazioni anatomiche causate dai GIST sono peculiari: si apprezza solitamente una massa che protrude all’interno del lume; questo tumore spinge verso l’interno la mucosa, ed è chiaro questo avviene perché il punto di origine del tumore stesso è all’interno della parete muscolare; a differenza di quei tumori, che abbiamo già visto, dell’esofago e dello stomaco, che originavano per la maggior parte dall’epitelio della mucosa e solo successivamente si sviluppavano verso l’esterno e che avevano l’aspetto di grosse ulcere, il GIST dà un bulging, determina una protrusione della mucosa verso l’interno e poi si sviluppa verso l’esterno. Può capitare inoltre, quando questa spinta è molto importante, che il tumore determini una condizione di ischemia in alcuni punti della mucosa.

Dal punto di vista clinico il GIST presenta le seguenti caratteristiche:

– è  â€œpaucisintomatico”, proprio perché ha una crescita prevalentemente esofitica,

– talvolta può essere causa di un’emorragia gastrointestinale, perché, nel momento in cui fa salienza nella sottomucosa, anche se di base non dà grosse ulcerazioni, può, come abbiamo detto, comprimere la mucosa e far sanguinare,

– raramente, quando questa massa diventa importante, dà sintomi da “massa”: se si localizza nell’esofago o sulla giunzione gastroesofagea darà disfagia, se nel pancreas darà ittero, se nel piccolo intestino può dare quadri ostruttivi; peraltro, nei quadri ostruttivi descritti nell’adulto, è una delle possibili cause di invaginazione intestinale, evento relativamente raro nell’adulto, mentre questa è un frequente motivo di ostruzione in età pediatrica. Il GIST dà invaginazione intestinale perché, nel momento in cui protrude verso l’interno, pur senza dare una rigidità da placca, l’intestino, di riflesso, cerca di far progredire questa sorta di corpo estraneo che avverte nel proprio lume con la peristalsi, finché lo manda in avanti; quindi il GIST, avanzando in senso prossimale – distale, trascina con sé l’intestino a monte.

La diagnosi, in linea generale, passa attraverso gli stessi sistemi che si utilizzano anche per le neoplasie di tipo epiteliale.

– Utilizzando una radiografia dell’addome con contrasto baritato, la lesione si presenta come un difetto di riempimento con bordi ben demarcati, cioè con una superficie regolare, non a cratere, non irregolare come i tumori che originano dalla mucosa. Le ulcerazioni dei GIST sono in genere piuttosto piccole, per cui difficilmente sono apprezzabili. Talvolta determinano una stenosi significativa del lume;

– anche l’endoscopia  può far sospettare il GIST: se il tumore è localizzato sullo stomaco, per esempio, troviamo una protrusione della parete del viscere, con mucosa per lo più sana;

– l’eco-endoscopia (EUS) può essere utile per verificare che la lesione identificata non viene realmente dall’esterno, bensì dalla parete muscolare. Inoltre l’EUS dà informazioni interessanti relative al diametro del GIST: in particolare, il cut-off di riferimento ai fini prognostici è fissato a 2 cm; otre a questo, è utile nel definire la presenza di margini irregolari e la rapidità di crescita durante il follow up. Infine può anche consentire l’esecuzione di una biopsia: su questa procedura, in realtà, sussistono molte perplessità, in quanto non sono assolutamente indicate né accettate biopsie che vengano eseguite dall’esterno, sotto controllo radiologico, perché è dimostrato che, lungo il percorso seguito dall’ago per andare a pungere la massa, dopo l’estrazione dell’ago si può verificare l’insemenzamento di cellule neoplastiche, per cui si può formare una colonizzazione di questo tratto.

– per lo studio dell’intestino tenue una delle possibilità è utilizzare la videocapsula: una piccola capsula, di un paio di centimetri di diametro, che viene fatta ingoiare al paziente e che registra, durante il suo percorso nel tenue, eventuali alterazioni della mucosa; una delle indicazioni più frequenti è la ricerca di cause di emorragie non altrimenti riconoscibili, e questa può consentire anche la diagnosi di GIST.

– chiaramente una massa all’interno dell’addome è studiabile agevolmente con la TC con mezzo di contrasto: questa tecnica ci informa sulla localizzazione, sulla grandezza, sull’eventuale infiltrazione agli organi adiacenti e sulla presenza di metastasi. Consente di fare una sorta di stadiazione.

– la risonanza magnetica in generale non aggiunge molto rispetto alla TC: dà comunque qualche informazione in più nelle localizzazioni rettali e, in alcuni casi, per le lesioni ripetitive epatiche; questo perché del retto, anatomicamente corrispondente agli ultimi 17 – 18 centimetri dell’intestino crasso, una parte, corrispondente al terzo prossimale, è all’interno della cavità addominale, mentre tra il terzo superiore e il terzo medio il peritoneo si riflette sulla parete pelvica, cosicché i due terzi inferiori sono extraperitoneali. La porzione di retto extraperitoneale si riesce a studiare meglio, mediante l’utilizzo di tecniche di contrasto, con la risonanza magnetica, grazie alla presenza di abbondante grasso e di parecchi linfonodi. In un GIST del retto, quindi, vale la pena, oltre la TC, di effettuare anche una risonanza.

Рla PET non ha nessun significato ai fini diagnostici, mentre si sta affermando come mezzo utile per predire la risposta ai trattamenti chemio- e radioterapici. Infatti, una volta sottoposto il paziente ad un trattamento di radiochemioterapia, per poterne valutare gli effetti si deve attendere in prima battuta la conclusione del ciclo, ed in seconda battuta un tempo congruo, perch̩, alla fine del trattamento, il danno non si ̬ ancora espresso morfologicamente: molte cellule, infatti, sono state fortemente danneggiate, ma ancora hanno mantenuto la loro morfologia, ed andranno incontro successivamente ad apoptosi, venendo lisate ed assorbite.

Il trattamento è in primo luogo, in termini di efficacia, chirurgico. Lo schema di trattamento prevede, a partire dalla diagnosi di GIST, di definire se la neoplasia sia resecabile o meno:

Рse ̬ resecabile, si esegue un intervento di chirurgia demolitiva, di asportazione;

– se invece la neoplasia risulta non resecabile, o se la chirurgia necessaria risulti troppo demolitiva (se, per esempio, c’è un’infiltrazione che coinvolge tutto il pancreas o tutto il tenue, organi che non possono essere rimossi o possono essere resecati a costi molto alti), o se il paziente non può essere sottoposto per un intervento (se, ad esempio, è troppo anziano o se ha importanti comorbidità), si può fare una terapia neoadiuvante con il farmaco di cui ho già fatto cenno, l’imatinib.

Se dopo la terapia con imatinib si ottiene una riduzione della massa e si pensa di poterla asportare, di nuovo resezione; se invece la massa ancora non è resecabile, si continua con l’imatinib, ma chiaramente con prospettive prognostiche meno buone.

Quindi, il trattamento fondamentale nelle forme resecabili è la chirurgia, una chirurgia non molto demolitiva; nelle neoplasie di origine dalla mucosa dello stomaco, per esempio, se la lesione era localizzata nel corpo, bisognava portare via tutto l’organo, per i rischi di multifocalità e di diffusione linfatica, che prevede la linfadenectomia; nel caso dei GIST invece si effettua una chirurgia di minima, in quanto è sufficiente portare via il pezzo di viscere in cui la neoplasia se è formata e che i monconi restanti siano, da entrambi i versanti, macroscopicamente negativi; non c’è perciò necessità di effettuare grosse demolizioni. Oltre a questo, bisogna prestare attenzione nella manipolazione del tumore, in quanto questa, se eccessiva, può dare luogo, con un meccanismo diverso, al fenomeno analogo a quello che si verifica nelle biopsie: se si fanno cadere delle cellule, queste si inseminano. Non si esegue nessun tipo di linfadenectomia e possibilmente bisogna cercare di non lasciare residui macroscopici di neoplasia.

Se il tumore è così grande da non consentire questa chirurgia di minima, o se coinvolge molte strutture, o se, pur nella sua crescita a carattere locale, va a coinvolgere i vasi mesenterici superiori, la cui resezione non è proponibile, in quanto comporterebbe la necrosi di tutto il piccolo intestino e quindi un impedimento dell’assorbimento, in questi casi si ricorre al trattamento neoadiuvante con l’imatinib.

L’imatinib (Glivec) si utilizza nei casi in cui è documentata mediante l’immunoistochimica la mutazione di Kit, in quanto indirizzato direttamente ad inibire l’attività della tirosinchinasi. Può essere somministrato con finalità neoadiuvante, nelle forme inoperabili o in quelle non operabili con la garanzia di un’asportazione completa.

Quali sono i criteri che permettono di dire se il paziente ha buone possibilità di guarigione? I principali sono due:

Рle dimensioni del tumore, per cui se il GIST ha una dimensione inferiore ai 2 cm la prognosi ̬ migliore;

– l’indice mitotico: contando il numero di mitosi per campo, se questo è inferiore a 5 x HPF (High Power Field) la prognosi è buona; se è compreso tra 5 e 50 x HPF è intermedia, se è maggiore di  50 x HPF la prognosi è decisamente peggiore.

Un’altra informazione di tipo collaterale, i GIST con localizzazione gastrica hanno una prognosi leggermente migliore rispetto a quelli localizzati nel piccolo intestino, che comunque rimane la sede più frequente.

 


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La tabella mostra il confronto tra i risultati di un test diagnostico e lo stato di malattia dei soggetti in studio. A cosa corrisponde il valore predittivo positivo di un test?

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La risposta corretta è la D.

Il valore predittivo positivo (VPP) di un test diagnostico, risponde alla seguente domanda: qual è la probabilità che un paziente con test positivo abbia la malattia?

Il VPP dipende dalla prevalenza della patologia nella popolazione e corrisponde alla proporzione di soggetti malati tra quelli risultati positivi al test. Se questa è alta (es. 20% di prevalenza HIV nella popolazione africana), un individuo proveniente da quella popolazione avrà una probabilità più alta di avere la patologia. Infatti, la probabilità di un paziente con test positivo di avere realmente la malattia è alta (vero positivo). Più elevata è la prevalenza, più alto è il VPP. Al contrario, se la prevalenza della malattia è bassa (es. 1% di positività per HIV nella popolazione asiatica), la probabilità che un paziente con test positivo abbia davvero la malattia è bassa (falso positivo).


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