Definizione

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• La vitiligine è una patologia che interessa la pelle ed è caratterizzata da aree cutanee ipo- o depigmentate a causa della perdita di melanociti funzionanti.
• La vitiligine insorge di solito tra i 10 e i 30 anni, e tende ad essere cronica e progressiva.
• La maggior parte dei pazienti presenta un’anamnesi familiare positiva per vitiligine e/o un’anamnsi personale o familiare positiva per altri disturbi autoimmunitari.

Definizioni

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• La dermatologia distingue sei tipi di fototipo (classificazione Fitzpatrick), a seconda delle caratteristiche dell’individuo e della reazione all’esposizione ai raggi ultravioletti.
• La pelle di ogni persona, a seconda del fototipo contiene una certa quantità di melanina, la sostanza responsabile dell’abbronzatura: Il fototipo VI è quello che ne contiene di più, mentre il fototipo I è quello che ne contiene di meno; la quantità di melanina presente nelle persone di fototipo I è nulla (albinismo) o comunque estremamente scarsa, e proprio per questo anche una minima esposizione alla luce solare può essere pericolosa per la pelle e la salute.

Immagine 01. Classificazione dei fototipi.

• Fototipi della pelle di Fitzpatrick
  • tipo I – pelle lattea, capelli rossi o biondi, occhi azzurri/verdi, lentiggini: si ustiona sempre e non si abbronza mai;
  • tipo II – pelle molto chiara, capelli rossi o biondi, occhi azzurri, nocciola o verdi: si ustiona facilmente, si abbronza con difficoltà;
  • tipo III – pelle abbastanza chiara, qualsiasi colore di occhi o capelli: talvolta si ustiona lievemente, si abbronza gradualmente;
  • tipo IV – pelle leggermente scura: si ustiona leggermente e si abbronza facilmente;
  • tipo V – pelle scura (come le persone provenienti dal subcontinente indiano e dalla regione mediterranea). Si ustiona raramente e si abbonza intensamente con facilità;
  • tipo VI – pelle scurissima o nera (come le persone di colore): non si ustiona mai, si abbronza sempre intensamente con molta facilità.

Immagine 02. Classificazione dei fototipi

Tipi

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• La vitiligine viene classificata come non segmentale o segmentale.
• La vitiligine non segmentale è il tipo più comune (85%-90% dei casi); di solito insorge in età adulta, con decorso cronico e progressivo e si associa ad altre patologie autoimmuni o ad anamnesi familiare positiva per autoimmunità. Le aree ipo- o depigmentate tendono a comparire in siti di pressione o attrito.
• La vitiligine segmentale è meno comune, ma ad insorgenza più precoce, quindi rappresenta il 30% dei casi diagnosticati nei bambini. È detta segmentale perché tende a colpire aree focali (in particolare il viso) o dermatomeri. Inizialmente presenta una rapida progressione, ma successivamente tende a stabilizzarsi.
• La vitiligine può anche essere classificata in localizzata, generalizzata e universalis.
• La vitiligine localizzata può a sua volta essere:
  • focale, definita come ≥ 1 macule con distribuzione casuale;
  • unilaterale, definita come ≥ 1 macule tutte situate omolateralmente, con distribuzione dermatomerica;
  • della mucosa, caratterizzata dal coinvolgimento della sola mucosa.
• La vitiligine generalizzata può a sua volta essere:
  • vulgaris, caratterizzata dalla presenza di lesioni sparse, con ampia diffusione;
  • acrofacialis, caratterizzata dalla presenza di lesioni localizzate al viso e alle estremità distali;
  • mista, definita come combinazione di vulgaris e acrofacialis.
• La vitiligine universalis (universale), infine, è definita dalle presenza di aree depigmentate  che coprono quasi completamente la superficie corporea.

Epidemiologia

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• Nonostante l’insorgenza possa avvenire a qualsiasi età, il 50% dei pazienti affetti da vitiligine presenta l’esordio clinico prima dei 20 anni, con picco d’incidenza tra i 10 e i 30 anni; è più rara, invece, nei neonati e negli anziani.
• Non vi è nessuna associazione razziale, etnica o socioeconomica che favorisca l’insorgenza della vitiligine.
• L’incidenza è simile tra maschi e nelle femmine.

Eziologia e patogenesi

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Cause

• L’eziopatogenesi della vitiligine è multifattoriale, probabilmente determinata da una combinazione di fattori genetici, immunologici e neurologici.
• L’eredità appare poligenica:
  • i geni di suscettibilità possono includere HLA (aplotipi DR4, DR7, Cw6), A2, PTPN22, NALP1 e CTLA4;
  • il 18%-40% dei pazienti riferisce di avere una storia familiare di vitiligine.

Patogenesi

• L’esatta patogenesi rimane sconosciuta, ma i meccanismi potenziali includono:
  • reazioni autoimmunitarie che determinano la perdita di melanociti (può essere più evidente nella vitiligine non segmentale);
  • lo stress, che porta al rilascio di fattori neurogeni che possono influenzare la sopravvivenza dei melanociti (può essere più frequente nella vitiligine segmentale);
  • le specie reattive dell’ossigeno che si accumulano e distruggono i melanociti;
  • l’adesione cellulare difettosa combinata con l’attrito o lo stress (chiamata ipotesi della melanocitorragia).

Sintomatologia e E.O.

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• La vitiligine si manifesta caratteristicamente con macchie ipo- o depigmentate della pelle.

Immagine 03. Esempio lesione ipopigmentata.

• Durante la prima visita, nella raccolta dell’anamnesi è importante chiedere di:
  • distribuzione delle lesioni;
  • da quanto tempo sono presenti le lesioni e se le lesioni sono in progressione, in regressione o stabili negli ultimi 6 mesi (attività delle lesioni);
  • se presente il Fenomeno di Koebner;
  • la capacità di abbronzarsi per determinare il fototipo della pelle;
  • la qualità della vita;
  • se nota ingrigimento prematuro dei capelli.

• Nel caso della vitiligine non segmentale, il paziente riferisce generalmente un’insorgenza tipicamente dopo l’infanzia, progressiva e associata a flare-up. Inizialmente un prevalente coinvolgimento cutaneo, con riduzione della pigmentazione dei capelli successivamente. La depigmentazione puntata può precedere la depigmentazione a chiazze. Inoltre, il paziente può descrivere il fenomeno Koebner (il quale è caratterizzato dallo sviluppo di lesioni in siti di trauma: graffi, ferite, attrito, ustioni, vaccinazioni, tatuaggi, pressione cronica, dermatosi infiammatorie, terapie).
• Nel caso della vitiligine segmentale, il paziente solitamente riferisce un’insorgenza tipicamente nell’infanzia, inizialmente ad evoluzione rapida che poi tende a stabilizzarsi. Coinvolgimento cutaneo inizialmente, con perdita del pigmento dei capelli subito dopo l’insorgenza.
• Durante la raccolta dell’anamnesi patologica remota è importante soffermarsi su:
  • Presenza di nevi ad alone, malattia della tiroide o altre malattie autoimmuni, come l’alopecia areata, l’artrite reumatoide, il diabete e l’anemia perniciosa;
  • Associazione di dermatite atopica, soprattutto nei bambini;
  • precedenti episodi di ripigmentazione e trattamento.
• Durante la raccolta dell’anamnesi familiare, chiedere se vi è familiarità per vitiligine, ingrigimento prematuro dei capelli, malattia della tiroide, altre malattie autoimmuni, come l’alopecia areata, l’artrite reumatoide, il diabete, l’anemia perniciosa.

E.O.

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Pelle

• Inizialmente le lesioni sono spesso focali e coinvolgono una piccola area inferiore a 15 cm2.
• Tipicamente le lesioni si presentano come:
  • macule gessose o bianco latte;
  • lesioni ben delimitate, ma che possono talvolta presentare margini smerlati;
  • circondate da un bordo normale o iperpigmentato, raramente da un bordo eritematoso;
  • inizialmente coinvolgenti mani, avambracci, piedi e viso, con successiva diffusione alla parte superiore del petto, ascelle e inguine;
  • coinvolgenti anche la pelle intorno agli occhi, naso, orecchie, bocca, capezzoli, ombelico, pene, vulva, ano;
  • le anomalie oculari possono includere retina pigmentata in modo anomalo e irite, ma la visione non è tipicamente influenzata;
  • può verificarsi un coinvolgimento delle membrane mucose, in particolare nei pazienti di pelle scura;
  • gomiti e ginocchia sono spesso coinvolti, in particolare quando la vitiligine è associata a un trauma;
  • all’esame con la lampada di Wood, l’area depigmentata aumenta.

Immagine 04. Esempio lesioni vitiligine.

• Un bordo irregolare e una depigmentazione meno omogenea suggeriscono una vitiligine segmentale, così come una distribuzione unilaterale o a dermatomeri delle lesioni.
• Mentre lesioni simmetriche che aumentano di dimensione nel tempo suggeriscono una vitiligine non segmentale.
• Ricordare che i siti di insorgenza della vitiligine possono essere diversi nei bambini rispetto agli adulti.
• Durante l’esame obiettivo è fondamentale esaminare le aree di pressione ripetuta, come gomiti e ginocchia, o aree chiaramente interessate da traumi per il fenomeno di Koebner.
• Le varianti cliniche della vitiligine includono:
  • vitiligine tricromica, caratterizzata dalla presenza di pelle normalmente pigmentata, depigmentata e ipopigmentata;
  • vitiligine quadricromica, caratterizzata da vitiligine tricromica con l’aggiunta di iperpigmentazione marginale o perifollicolare (più comune nei tipi di pelle più scura);
  • vitiligine pentacromica, caratterizzata da quadricromia, con l’aggiunta di incontinenza di melanina, che appare come macule iperpigmentate grigio-blu;
  • vitiligine ponctue (tipo confetti), caratterizzata da diverse piccole e discrete macule ipomelanotiche;
  • vitiligine infiammatoria, caratterizzata da aree eritematose ai margini delle macule di vitiligine.
• La stadiazione clinica si basata sulla pigmentazione:
  • stadio 0 – pigmentazione normale;
  • stadio 1 – depigmentazione incompleta (include depigmentazione a macchie, tricromia e pigmentazione chiara omogenea);
  • stadio 2 – depigmentazione completa, ma < 30% di capelli bianchi;
  • stadio 3 – depigmentazione completa con > 30% di capelli bianchi.
• Il punteggio di attività della malattia (VIDA) può aiutare a descrivere la progressione della malattia. Va valutato con il paziente non in trattamento da almeno 6 mesi:
  • grado +1 – nuove lesioni o lesioni in espansione nell’ultimo anno;
  • grado +2 – nuove lesioni o lesioni in espansione negli ultimi 6 mesi;
  • grado +3 – nuove lesioni o lesioni in espansione negli ultimi 3 mesi;
  • grado +4 – nuove lesioni o lesioni in espansione nelle ultime 6 settimane;
  • grado 0 – malattia stabile per 1 anno;
  • grado -1 – malattia stabile per 1 anno e ripigmentazione spontanea.

Diagnosi

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• La storia clinica e l’esame fisico sono solitamente sufficienti per diagnosticare la vitiligine in pazienti che presentano lesioni ipocromiche sulla pelle, in assenza di associazione con infiammazione, atrofia della pelle, indurimento o cambiamenti sensoriali.
• La diagnosi clinica è supportata dall’esame con lampada di Wood con cui le lesioni vengono messe in risalto;
• L’esame istologico mostra la completa assenza di melanociti con perdita di pigmentazione epidermica. Può confermare la diagnosi, ma raramente è necessario.
• Nella diagnosi differenziale è necessario considerare altri disturbi acquisiti di ipopigmentazione o depigmentazione, specialmente se è presente una delle seguenti caratteristiche:
  • età > 45 anni all’esordio clinico;
  • storia di o fattori di rischio per melanoma;
  • perdita di peso associata o linfoadenopatia palpabile;
  • segni di malattia infiammatoria cronica come sarcoidosi, sclerosi sistemica o lupus eritematoso sistemico;
  • viaggi in aree endemiche per la lebbra, l’oncocercosi o la leishmaniosi.
• Nei bambini vanno escluse anche cause genetiche ed ereditarie di ipopigmentazione.

Panoramica dei test

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• L’esame con la lampada di Wood può mettere in risalto le lesioni nei pazienti con la pelle chiara. Si tratta di una lampada che emette una radiazione ultravioletta di circa 365 nm da un dispositivo portatile. L’esame va eseguito in una stanza completamente buia, con o senza l’incorporazione di una lente d’ingrandimento. Sulla pelle pigmentata, invece, i risultati includono macchie bianche accentuate e dettagli migliorati in modo intermedio. Risulta meno utile nei pazienti con tipi di pelle più scura.
• In caso di diagnosi incerta, va preso in considerazione l’esame istologico ove dovrebbe riscontrarsi una perdita di melanociti e di melanina alla giunzione dermo-epidermica. L’infiltrato linfonucleare può essere presente sui margini più esterni delle lesioni. La perdita di melanociti può essere evidenziata dalla colorazione Fontana-Masson e dall’immunoistochimica.
• La British Association of Dermatology (BAD) e l’European Dermatology Forum (EDF) raccomandano lo screening dei pazienti con vitiligine per le malattie della tiroide mediante dosaggio su siero dell’ormone tireostimolante (TSH), dell’anticorpo antitireoglobulina e dell’anticorpo anti-tireo perossidasi.
• L’iter diagnostico andrebbe completato con test per escludere altre malattie autoimmuni associate sulla base della storia clinica e familiare, come dosaggio degli anticorpi antinucleo, livelli di glucosio nel sangue a digiuno, emocromo completo con indici per l’anemia perniciosa e lo screening per la carenza di vitamina D.

Terapia

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• Il management terapeutico dovrebbe essere basato sulla gravità della malattia e sul livello di disagio del paziente nei confronti del suo aspetto.
• A tutti i pazienti andrebbe raccomandato di evitare potenziali fattori provocatori, come stress, scottature, irritazioni meccaniche o chimiche.
• Fare riferimento al dermatologo se la diagnosi è incerta, considerando la fototerapia o la chirurgia; per una discussione completa delle opzioni terapeutiche con il paziente considerare il comanagement e la valutazione del paziente anche da parte di altri specialisti con l’endocrinologo se è presente una malattia autoimmune della tiroide.
• Per la vitiligine limitata non segmentale (< 2%-3% della superficie del corpo) o la vitiligine segmentale le opzioni per la gestione di prima linea includono:
  • camuffamento cosmetico con creme cosmetiche, coloranti e prodotti autoabbronzanti con diidrossiacetone (DHA);
  • corticosteroidi topici, i quali possono migliorare la repigmentazione: tra questi considerare clobetasol propionato 0,05%, betametasone valerate 0,1% o fluticasone propionato 0,5% crema una o due volte al giorno per 2 mesi sul tronco o sul corpo; steroidi meno potenti possono essere usati sul viso o sulla zona perineale;
  • inibitori della calcineurina topici come pimecrolimus o tacrolimus in alternativa allo steroide topico altamente potente, in particolare per i bambini (ma non indicato per i bambini < 2 anni). Utilizzare il dosaggio di pimecrolimus 1% due volte al giorno o tacrolimus 0,03% (per bambini e adulti) o 0,1% per gli adulti;
  • raccomandare una protezione solare con fattore di protezione solare (SPF) ≥ 30
• Per le lesioni refrattarie, considerare la gestione di seconda linea con la fototerapia mirata:
  • il laser ad eccimeri (lunghezza d’onda di picco a 308 nm) per 2-3 volte alla settimana (giorni non consecutivi) per 12-16 settimane sembra ripigmentare le lesioni della vitiligine;
  • UVB a banda stretta mirata possono essere più efficaci del laser ad eccimeri di 308 nm per il trattamento della vitiligine localizzata;
  • il laser ad eccimeri e la lampada ad eccimeri sembrano avere un’efficacia simile per la ripigmentazione delle lesioni di vitiligine.
• Per le lesioni refrattarie in aree cosmeticamente sensibili che non rispondono alla fototerapia mirata, considerare la gestione di terza linea con innesto chirurgico o trapianto:
  • il trasferimento di melanociti-cheratinociti non coltivati può essere efficace quanto il trasferimento di melanociti coltivati autologhi per la ripigmentazione delle lesioni da vitiligine;
  • la sospensione di cellule epidermiche autologhe non coltivate può essere più efficace per la ripigmentazione della vitiligine rispetto all’innesto epidermico suction blister;
  • l’innesto sottile a spessore diviso può essere più efficace per la ripigmentazione rispetto alla tecnica del blister di aspirazione per la vitiligine.
• Per la vitiligine generalizzata non segmentale le opzioni per la gestione di prima linea includono:
  • Fototerapia
    • la fototerapia ultravioletta B a banda stretta può avere un tasso di ripigmentazione simile e un rischio inferiore di nausea ed eritema rispetto allo psoralene ultravioletto A;
    • psoralen più UVB a banda stretta può avere un’efficacia migliore del solo NBUVB per il trattamento della vitiligine;
    • gli UVA a banda larga possono essere più efficaci per la ripigmentazione rispetto ai NBUVB per i pazienti con pelle più scura e vitiligine;
    • PUVA può avere un’efficacia migliore di UVA a banda larga per il trattamento della vitiligine generalizzata.
  • Considerare anche la combinazione della fototerapia con altre terapie come corticosteroidi topici o inibitori della calcineurina che ha dimostrato un miglioramento della ripigmentazione nei pazienti con vitiligine.
  • La terapia laser ad anidride carbonica frazionata seguita dalla fototerapia UVB a banda stretta può essere più efficace della monoterapia NBUVB per la ripigmentazione delle lesioni da vitiligine.
  • La dermoabrasione laser erbium-assistita in aggiunta a steroidi topici e UVB può migliorare la ripigmentazione delle lesioni di vitiligine meglio di steroidi topici e NBUVB da soli.

• Se la malattia è attiva e progressiva, refrattaria alla fototerapia con prodotti topici, considerare i farmaci per via orale:
  • steroidi minipulse segnalati per arrestare l’attività della malattia in pazienti con vitiligine;
  • la minociclina può essere efficace come il desametasone minipulse orale per la vitiligine attiva;
  • altri farmaci con prove limitate includono l’azatioprina e la vitamina D.

• La chirurgia può essere considerata se la fototerapia o i farmaci non sono efficaci, ma solo per siti cosmeticamente sensibili, senza nuove lesioni, fenomeno di Koebner o estensione della lesione nei 12 mesi precedenti.
• Per la vitiligine refrattaria e diffusa (> 50%), o per le lesioni non responsive sul viso o sulle mani, l’opzione di quarta linea può essere la depigmentazione della pelle normale con monobenzil etere di idrochinone (MBEH) o il laser.
• Gli analoghi della vitamina D per uso topico sono supportati solo da prove limitate e incoerenti, e non raccomandati per la vitiligine.