La risposta corretta è la A.
La sindrome di Cushing è una sindrome caratterizzata da una costellazione di anomalie cliniche provocate da livelli ematici cronicamente elevati di cortisolo o di corticosteroidi ad esso correlati.
Le manifestazioni cliniche interessano molteplici organi, sistemi e processi biochimici: alti livelli di cortisolo causano diabete, osteoporosi, ipertensione, aumentato rischio cardiovascolare, depressione, infertilità , e una ridotta qualità di vita.
Dati recenti riportano che nei Cushing non trattati la mortalità aumenta di 5 volte, la normalizzazione dei livelli di cortisolo riportano la mortalità a valori normali.
Il cortisolo è un ormone devastante se presente in eccesso: protido-catabolico e anti-anabolico. Nel Cushing è in un range deleterio per il resto dell’ organismo, e in quanto antagonista dell’ insulina determina una serie di sintomi per cui porta l’ organismo in una situazione di estrema fragilità : i muscoli diventano fragili, il sistema vascolare si rompe facilmente, azione iperglicemizzante. Il paziente guadagna peso se mangia: l’ aumento di peso è relativo all’ introito di cibo.
Quando questo eccesso di cortisolo si associa ad adenoma ipofisario, noi parliamo di Malattia di Cushing.
La sindrome di Cushing la distinguiamo il ESOGENA ed ENDOGENA.
– ESOGENA è dovuta all’ assunzione di corticosteroidi sintetici, che è la causa più frequente e meno conosciuta.
– ENDOGENA l’ ipercostisolismo è legato all’ aumentata produzione di cortisolo.
L’ endogena la distinguiamo in:
1) ACTH-dipendente, quindi l’ iperproduzione di cortisolo è legata all’ eccesso di ACTH.
2) ACTH-indipendente.
L’ iperproduzione di cortisolo è legata all’ eccesso di ACTH che stimola il surrene. La sindrome di Cushing endogena ACTH-dipendente (80% dei casi) in realtà comprende tre sindromi diverse che possiamo chiamare:
- surrenalica quando la causa è nel surrene, quindi sindrome di Cushing surrenalica legata alla presenza di un adenoma o di un carcinoma oppure di un’ iperplasia surrenalica;
- ipofisaria quando alla base della sindrome di Cushing c’ è l’ eccesso di ACTH, eccessiva produzione autonoma di ACTH da parte dell’ ipofisi;
- ectopica quando l’ aumento degli ormoni corticosteroidi è legata alla secrezione a livello di una neoplasia non presente nell’ asse, quindi ectopica, che può produrre sia CRH che ACTH.
Dunque distinguiamo una sindrome di Cushing endogena surrenalica, una sindrome di Cushing ipofisaria e una sindrome di Cushing ectopica.
Dal punto di vista clinico questa sindrome si caratterizza per: astenia, dolore lombare legata all’ osteoporosi, diminuzione o aumento dell’ appetito, diminuzione della concentrazione, alterazione della memoria, insonnia, irritabilità , anomalie del ciclo, diminuzione della libido, facies a luna piena, gobba di bufalo, obesità centrale, deposito sovraclaveare del grasso (a volte il collo sparisce completamente), la cute sottile ed estremamente friabile, porpora, comparsa delle cosiddette strie rubre a livello addominale, l’ acne, l’ irsutismo con l’ alopecia, arretramento della linea di impianto dei capelli, ipertensione arteriosa, debolezza dei muscoli prossimali, l’ edema periferico e la difficile guarigione delle ferite (numerosi di questi segni sono mostrati anche nell’ immagine presenta nel caso, risposta C corretta).
Quindi la sindrome di Cushing esogena deriva da una somministrazione dall’ esterno di cortisolo e di ACTH. L’ endogena può essere ACTH-dipendente e ACTH-indipendente. L’ ACTH-indipendente a sua volta si suddivide in ipofisaria ed ectopica. L’ ACTH-indipendente comprende l’ iperplasia surrenalica, l’ adenoma surrenale e il carcinoma surrenale. Per quanto riguarda l’ iperplasia nodulare, quindi la forma ACTH-dipendente, la distinguiamo in macronodulare e micronodulare. Quindi abbiamo diverse forme.
Quindi sulla sindrome di Cushing endogena abbiamo detto l’ ipofisaria, l’ adenoma che può essere associato ad iperplasia surrenalica o anche l’ iperplasia ipofisaria quando abbiamo, per esempio, il CRH ipotalamico, oppure quando alla base della sindrome c’ è la produzione ectopica di CRH. Noi avremo che questo CRH dà un’ iperplasia, un’ iperfunzione ipofisaria che non dipende da un adenoma.
La produzione ectopica può essere di CRH o di ACTH.
La sindrome di Cushing surrenalica può essere:
- unilaterale e abbiamo i tumori surrenali, abbiamo detto l’ adenoma singolo, l’ adenoma multiplo o i carcinomi;
- bilaterale e abbiamo la displasia nodulare.
Poi abbiamo tutta una serie di situazioni che concretizzano quello che viene definito lo pseudo-Cushing, cioè i segni e i sintomi di un eccesso di cortisolo, ma non un eccesso di cortisolo che si verifica, fondamentalmente, nell’ obesità , nella depressione e nell’ alcolismo, nell’ assunzione di alcol.
La sindrome di Cushing esogena può essere iatrogena e factizia: iatrogena per somministrazione terapeutica e factizia per assunzione spontanea di corticosteroidi che possono essere somministrati per via orale, inalatoria e cutanea; factizia con l’ assunzione di ACTH che, per esempio, è largamente utilizzato dagli allergologi, da quelli che fanno terapia steroidea per lungo periodo. Anziché dare il cortisone, stimolano il surrene a produrre una maggiore quantità di cortisolo con l’ ACTH. Un altro farmaco che può dare la sindrome di Cushing esogena è il medrossiprogesterone acetato che è un progestinico, utilizzato principalmente come anabolizzante nelle terapie di pazienti affetti da carcinoma della mammella oppure in altre patologie neoplastiche a scopo anabolizzante.
A questo consegue che c’ è una soppressione comune dell’ asse ipotalamo-ipofisario.
I sintomi collaterali di questo eccessivo uso di cortisolo caratterizzano una sindrome perfettamente analoga a quella data da iperfunzione del surrene.
Poi abbiamo la sindrome di Cushing endogena ACTH-indipendente surrenalica, con adenomi e carcinomi nel 20% dei casi, la displasia micronodulare e l’ iperplasia macronodulare.
Nell’ ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente vedete che l’ ACTH stimola il surrene a produrre più glucocorticoidi, viene a mancare il meccanismo di feedback perché nonostante i glucocorticoidi cerchino di ridurre l’ input dell’ ACTH e del CRH, ciò non avviene.
Nel caso dell’ ipercortisolismo endogeno ACTH-indipendente abbiamo iperproduzione di glucocorticoidi da parte del surrene che esercitano rapidamente un feedback a livello ipofisario e avremo un ACTH pari a 0.
Nel caso di sindrome primitiva, per il feedback viene messo a riposo l’ asse ipotalamo-ipofisario. Nel caso di alterazione a livello superiore l’ ACTH rimarrà alto nonostante i valori elevati ci cortisolo.
Qui abbiamo tre situazioni:
- alterazione a livello ipotalamico, l’ ACTH ipofisario è aumentato ed è aumentato anche il cortisolo;
- alterazione a livello ipofisario, l’ ipotalamo sano subisce il feedback da parte dell’ ACTH ipofisario, dunque il CRH sarà diminuito. L’ ACTH è aumentato e il cortisolo anche;
- alterazione surrenale, sia l’ ACTH che il CRH sono fortemente diminuiti mentre è aumentato il cortisolo.
La sindrome di Cushing ACTH-dipendente ipofisaria è la più frequente dopo la sindrome di Cushing esogena. L’ incidenza della sindrome di Cushing ipofisario è 2-6 casi per milione di individui l’ anno, predilige il sesso femminile di età media tra i 20 e i 40 anni. E’ causata generalmente da adenomi ipofisari ACTH-secernenti.
Per quello che concerne l’ ectopica (20% dei casi), non è prevalente nel sesso femminile come l’ ipofisaria, ma prevale nel sesso maschile (quella legata a neoplasie). L’ età è un pochino più avanzata: tra i 50 e i 70 anni. La causa è una neoplasia secernente ACTH o CRH, quindi è una sindrome paraneoplastica, e i tumori responsabili sono i microcitomi polmonari che sono i più frequenti, i carcinomi delle cellule pancreatiche, poi i carcinoidi.
La sindrome ectopica è più frequente negli uomini ed è data da questi tumori, generalmente tumori a piccole cellule del polmone. In questo caso la vera incidenza è misconosciuta perché questi tumori portano così rapidamente a risoluzione negativa della situazione per cui è difficile fare la diagnosi. Anche per la sindrome dell’ ACTH ectopico la frequenza reale è sconosciuta. Tranne quando si tratti di adenomi o carcinomi bronchiali con un andamento più benigno: in questi casi la sindrome del’ ACTH ectopico ha la sua piena estrinsecazione.
Le ipotesi per cui questi ormoni sono prodotti a livello delle neoplasie sono tante, ma fondamentalmente ciò avviene perché a livello delle neoplasie ci sono dei geni non repressi.
Nell’ adenoma, nell’ iperattività ipofisaria abbiamo un aumento dell’ ACTH, iperplasia del surrene e malattia di Cushing. Quando abbiamo eccesso di ormoni surrenali ne deriva il blocco dell’ asse. La malattia ectopica accade quando c’ è un tumore broncogeno oppure un tumore del timo, ma a volte anche nello stesso surrene (per esempio un tumore nel surrene destro a volte ha dato il Cushing del surrene sinistro). In queste situazioni abbiamo che c’ è l’ aumento dell’ ACTH che, rispetto a quello della sindrome di Cushing ipofisaria, è molto più alto però , fondamentalmente, il più delle volte non è l’ ACTH puro ma la beta-lipotropina oppure il CRH che in aggiunta dà una sindrome ipofisaria. E allora diventa difficile fare una diagnosi differenziale tra le varie sindromi perché abbiamo l’ ectopica aggravata da varie complicazioni a livello centrale.
Poi abbiamo le forme surrenaliche le quali sono ACTH-indipendenti e non sono molto frequenti. La sindrome di Cushing surrenale è circa il 20% delle sindromi di Cushing. Abbiamo tumori, alterazioni unilaterali e bilaterali.
Nel caso di sindrome di Cushing da alterazioni unilaterali abbiamo:
- adenomi nel 60% dei casi,
- carcinomi cortisolo-secernenti nel 40% dei casi.
Poi abbiamo la sindrome di Cushing da alterazioni bilaterali:
- la displasia micronodulare che distinguiamo in pigmentata nell’ 1% dei casi,
- il complesso di Carney sempre nell’ 1% dei casi,
- la sindrome McCune-Albright (che abbiamo visto a proposito della pubertà precoce),
- l’ iperplasia macronodulare massiva,
- l’ iperplasia surrenalica da recettori aberranti.
Dal punto di vista diagnostico, l’ algoritmo si fonda su:
1) SOSPETTO: Il sospetto ovviamente viene da tutti questi sintomi che abbiamo detto. Però il sospetto deve venire anche per altre situazioni che non danno la sintomatologia completa:
– un’ ipertensione arteriosa in un soggetto in buona salute, con assenza di familiarità e un mancato controllo nonostante politerapia;
– un diabete mellito con insulino– resistenza;
– la presenza di una sindrome metabolica in soggetti giovani, in assenza di familiarità e fattori predisponenti, la necessità di una terapia aggressiva, con cambi di terapia frequenti per l’ esordio del diabete mellito, che fanno pensare che non è solo una questione di alterazione del metabolismo ma che alla base ci sta qualcosa che la rende perdurante nel tempo;
– l’ osteoporosi, soprattutto nei soggetti giovani.
– disturbi dell’ umore, euforia, depressione o instabilità emotiva nonostante una politerapia di tipo ansiolitico-antidepressiva come pure un cambiamento improvviso della conformità corporea, le alterazioni del ciclo mestruale, la comparsa di irsutismo e acne in soggetti non più giovani, la riduzione della libido e della potenza sessuale sono tutti sintomi che mi portano al sospetto di ipercortisolismo più che altro subclinico.
Devo avere la conferma di ipercortisolismo e poi la localizzazione.
2) CONFERMA: qual è il protocollo per la diagnosi?
Innanzitutto definire se esiste un’ ipercortisolinemia e valutare i livelli di ACTH, quindi:
– il Cortisolo libero urinario (CLU),
– la cortisolemia,
– il dosaggio dell’ ACTH,
– valutare se c’ è la conservazione del ritmo circadiano: gli ormoni surrenalici, il cortisolo e l’ ACTH, sono secreti secondo un ritmo circadiano, che ha lo zenit al risveglio e il nadir a mezzanotte per il cortisolo, mentre l’ ACTH aumenta verso le 4 del mattino poi scende all’ aumento del cortisolo.
Devo utilizzare i Test di Soppressione con il desametasone.
Il desametasone è un farmaco, un analogo sintetico del Cortisolo, che ha una potentissima azione anti-infiammatoria e viene usato perché consente di bloccare l’ asse senza che poi venga dosato nelle urine e nel sangue: quindi se io blocco l’ asse con il cortisolo poi quando andremo a fare gli esami troveremo una cortisolemia aumentata e quindi non potrò studiare se dipende dall’ ipofisi, dal surrene o se è ectopica; se invece bloccassimo l’ asse, potremo dosare la produzione del cortisolo ed è chiaro che se l’ asse è bloccato non avremo cortisolemia presente, perché non lo produce l’ asse e perché avremo introdotto un analogo che però non viene dosato nel sangue o nelle urine. Per questo viene utilizzato il test con il desametasone, per vedere se l’ asse è soppresso o meno.
Il Test con il CRH per studiare e valutare l’ integrità della secrezione dell’ ACTH, mentre per esaminare la morfologia dell’ ipofisi si può fare la RM e la TC e/o la RM per il surrene.
Come detto dosiamo il cortisolo libero urinario, perché il cortisolo plasmatico è legato alla proteina di trasporto: in tutte le situazioni che portano all’ aumento o alla diminuzione della proteina di trasporto (la CBG, la Cortisol Binding Globulin) c’ è la possibilità di avere ipercortisolismo, che è legato al trasporto e non all’ ormone stesso.
Il cortisolo plasmatico ha un altro limite, è legato al ritmo circadiano, per cui posso trovare un momento in cui è di più e un momento in cui è di meno. Quindi la prima cosa da fare allora è il cortisolo libero urinario (cioè libero dalla proteina), quindi fare almeno tre raccolte delle urine, data la possibilità che almeno nel 10% dei Cushing si possono trovare anche valori normali.
E poi si va a studiare l’ asse per vedere se è soppresso o meno, o meglio se risponde alla soppressione, con la somministrazione di 1 mg di desametasone alla sera, alle 23 e dosaggio il mattino successivo di ACTH e cortisolo (sottoporsi al prelievo entro le ore 9 – perché c’ è il discorso dei ritmi – a digiuno).
Quindi perché possa esserci la produzione di ACTH la notte e la produzione di cortisolo la mattina, ci deve essere un asse funzionante, se io blocco l’ asse e blocco la produzione di ACTH e di CRH la mattina successiva il cortisolo deve essere diminuito. Questa è la prima cosa da fare, prima vedere se è in eccesso veramente e secondo valutare com’ è l’ asse, perché se risponde allora abbiamo dei pseudo-Cushing.
Quindi si va a valutare il cortisolo libero urinario, l’ importante è che la raccolta delle urine sia fatta in modo adeguato: significa dire al paziente che deve urinare la mattina presto e successivamente raccogliere le urine, dalla seconda fino alla prima della mattina successiva, possibilmente alla stessa ora, prendendo le urine nella soglia delle 24 ore. Il cortisolo in condizioni fisiologiche sarà inibito se è uguale o inferiore a 5 mg, se invece supera 1,5 mg non è da considerarsi inibito ma parzialmente inibito.
Per valutare il ritmo circadiano, valutiamo i valori di cortisolo e di ACTH alle 8, alle 18 e alle 23 .
Nei soggetti normali il ritmo segue una determinata sequenza (valore massimo al mattino, diminuisce alle 18 e si azzera alle 23) invece sia nel caso di una sindrome da ACTH ectopico, sia nel caso di una malattia di Cushing ipofisaria troviamo la mancanza di ritmo circadiano.
3) LOCALIZZAZIONE: si fa con l’ ACTH, dobbiamo distinguere la forma ACTH-dipendente e la forma ACTH-indipendente.
L’ ACTH ipofisario è l’ alto, mentre l’ ACTH ectopico è estremamente alto.
Per la localizzazione si fa la soppressione con dosaggi maggiori di desametasone: questa soppressione parte dal concetto che l’ adenoma ipofisario ACTH secernente conserva la propria capacità di rispondere all’ inibizione ma per dosaggi più alti, ossia è parzialmente resistente, cioè il recettore ipofisario è parzialmente resistente, per cui se ho l’ inibizione con un quantitativo più alto di cortisolo, la diagnosi punta sull’ adenoma ipofisario, cioè l’ ACTH ipofisario e il CRH ipotalamico in caso di malattia di Cushing, quindi di sindrome centrale, risponde all’ inibizione con livelli più alti di cortisolo, mentre l’ ectopico non risponde all’ inibizione, però se l’ ectopico produce CRH ci complica la vita, perché risponderà pure alla grande inibizione.
Poi abbiamo il CRH-test e il test con Arginil-Vasopressina: la secrezione dell’ ACTH oltre a rispondere al CRH ipotalamico risponde anche all’ ADH.
Quindi le anomalie che noi troviamo nel Cushing di qualsiasi tipologia (o ipofisaria o ipotalamica o surrenalica) sono: aumentata produzione di cortisolo, aumentata escrezione urinaria di cortisolo, perdita del normale ritmo circadiano dell’ ACTH e del cortisolo, resistenza relativa o assoluta al feedback negativo operato dai Glucocorticoidi.
Possiamo trovare un Cushing esogeno, Cushing endogeno, Cushing ACTH-dipendente e Cushing ACTH-indipendente.
L’ ACTH-dipendente si riduce in produzione ectopica o ipofisaria mentre l’ ACTH-indipendente in iperplasia surrenalica, adenoma surrenalico o carcinoma surrenalico.
Quindi se vogliamo discriminare la forma esogena e questo riusciamo a farlo con il tramite dell’ anamnesi, l’ esogena ACTH-indipendente che non si associa ad anomalie strutturali del surrene mentre, per quanto riguarda la forma endogena, dobbiamo distinguere se è ACTH-dipendente o ACTH-indipendente e poi capire se dobbiamo andare a studiare il surrene, l’ ipofisi o il resto dell’ organismo.
Quindi ACTH, soppressione con desametasone 8 mg per due giorni che darà risultati positivi nel caso di residuo ipofisario e non inibizione nel caso di ACTH ectopico.
Il CRH-test o la stimolazione con Arginil-Vasopressina per vedere se l’ ipofisi è integra e quindi risponde allo stimolo.
La prima cosa da fare dopo che abbiamo stabilito l’ ipercortisolemia è vedere le concentrazioni dell’ ACTH che saranno differenti a seconda che si tratti di un Cushing ipofisario o una sindrome di Cushing associata a tumore surrenalico o una sindrome da ACTH ectopico.
Nel Cushing surrenalico i livelli di ACTH sono normo-bassi, molto alti sono invece nel caso del Cushing ipofisario, ma non tantissimo e livelli ancor più elevati nel caso dell’ ACTH ectopico.
Il test di soppressione l’ abbiamo già detto quindi passiamo alla cortisolemia delle 24 ore, questa volta non con 2 mg di desametasone ma con 8 mg.
Generalmente la piccola e la grande inibizione vengono associate in caso di un dubbio.
Si somministrano 2 mg e si raccolgono le urine al secondo giorno per valutare se c’ è stata una riduzione nell’ escrezione del cortisolo che avevamo rivelato alla base, poi si continua per altri due giorni con 8 mg di desametasone e poi si raccolgono le urine finali e si fa il dosaggio di cortisolo plasmatico e di ACTH.
Poi abbiamo il CRH-test: si stimola il paziente con il CRH e poi si dosano i livelli di ACTH ogni mezz’ ora per due ore.
In caso di Malattia di Cushing abbiamo una risposta in quanto l’ adenoma viene stimolato e produce più ormoni; assenza di risposta nel caso di ACTH ectopico e assenza di risposta anche nel caso di Cushing surrenalico.
Se è una forma ACTH-indipendente e se non è legato alla stimolazione da parte del CRH ovviamente non mi darà nessuna risposta, invece nella malattia di Cushing la risposta ci sarà . Questo è come viene fatto il CRH-test, con 10 μg endovena.
Nei casi in cui con la risonanza magnetica non si riesce ad individuare l’ adenoma ipofisario, ma c’ è il forte sospetto che questo sia presente, si fa il cateterismo venoso selettivo dei seni cavernosi in quanto il sangue refluo dal seno cavernoso è direttamente discendente dall’ ipofisi e in particolar modo da un emilato dell’ ipofisi per cui, il seno cavernoso destro raccoglierà il sangue refluo dall’ ipofisi destra mentre il seno cavernoso sinistro, il sangue refluo dall’ ipofisi sinistra.
Se c’ è una discordanza di livelli tra il destro e il sinistro, soprattutto evidente dopo stimolazione con CRH, io farò diagnosi di lateralizzazione e di adenoma ipofisario.
Nel caso ci sia la possibilità che trattasi di ACTH ectopico rispondente alla somatostatina si fa l’ Octreoscan ossia si fa la scintigrafia con l’ octreotide che è una somatostatina che ha una durata d’ azione di circa 7 ore, anziché dare la somatostatina nativa che ha una durata d’ azione di due ore.
