Definizione

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• Il carcinoma cutaneo a cellule squamose (SCC) è un tumore maligno non melanocitario molto comune, che origina dai cheratinociti epidermici.
• I fattori di rischio per l’SCC cutaneo includono: età > 50 anni, fototipo chiaro, esposizione cronica alla luce ultravioletta (UV), immunosoppressione, esposizione a farmaci fotosensibilizzanti e anamnesi familiare o personale positiva per tumore cutaneo non melanocitario.
• La prognosi è generalmente eccellente per i pazienti con malattia a basso rischio, con una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 95%-99% per i tumori primari T1 trattati con successo.
• I pazienti con pregresso epitelioma hanno il 30%-50% di probabilità di sviluppare un ulteriore epitelioma entro 5 anni.
• Il carcinoma cheratinocitario, anche detto epitelioma, comprende il carcinoma a cellule basali (basalioma) e il carcinoma a cellule squamose della pelle (spinalioma), entrambi di derivazione cheratinocitaria.

Epidemiologia

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• È più frequente negli uomini, con un rapporto maschi/femmine di 2:1, in particolare negli anziani (l’80% degli epiteliomi si verifica in pazienti di età ≥ 60 anni).

Eziologia e patogenesi

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• L’esposizione cronica ai raggi ultravioletti (UV) è alla base dell’insorgenza dei tumori cheratinocitari. Tuttavia, anche le ustioni, le ulcere, l’uso di sostanze chimiche sulla pelle e lesioni preesistenti possono fungerne da trigger.

• Dal punto di vista patogenetico, il danno cutaneo attinico causato dall’esposizione solare cronica (UvB sono più mutageni degli UvA) causa la trasformazione neoplastica dei cheratinociti epidermici. La prima manifestazione di danno attinico è rappresentata dalla cheratosi attinica, che col tempo, se non trattata, progredisce a SCC, nel momento in cui i cheratinociti neoplastici arrivano nel derma.
• Oltre ai fattori ambientali, anche una predisposizione genetica può contribuire allo sviluppo dei carcinomi squamocellulari. In particolare, la presenza di una mutazione di P53, che è presente in circa il 90% dei SCC, rende le cellule resistenti all’apoptosi, portando quindi all’espansione clonale dei cheratinociti precancerosi; anche la perdita di patched homolog 1 (PTCH1), un oncosoppressore, può verificarsi molto precocemente durante lo sviluppo dell’epitelioma squamocellulare.

Sintomatologia e EO

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• Dal punto di vista clinico, si tratta di una papula o placca eritemato-squamosa ipercheratosica, spesso dura e dal bordo poco definito, presente solitamente nelle zone fotoesposte (più comunemente testa e collo negli uomini e arti superiori nelle donne); nella zona centrale può avere un’ulcerazione con sanguinamento. L’indurimento della lesione è il primo segno di malignità.

• Le presentazioni meno comuni includono:
  • carcinoma verrucoso, che assomiglia ad una verruca di grandi dimensioni; è localmente molto invasivo, ma associato ad una buona prognosi;
  • ulcera di Marjolin, che si presenta su ferite croniche, ustioni e cicatrici, con un tempo medio di cancerizzazione di circa 25 anni; è solitamente associata ad una prognosi sfavorevole;
  • lesioni su aree non fotoesposte come il perineo, l’osso sacro e la pianta del piede;
  • subungueale.
• Durante l’esame obiettivo, è importante eseguire un’ispezione completa della pelle per valutare la presenza di lesioni sospette anche in altre zone del corpo. Inoltre, è necessario esaminare i linfonodi regionali per identificare un’eventuale adenopatia o indurimento linfonodale, suggestivi di metastatizzazione.

Diagnosi

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• La diagnosi è principalmente clinica, sospettata in pazienti anziani con lesione eritemato-squamosa ipercheratosica su zona fotoesposta. Può essere utile l’uso del dermatoscopio, che consente una visione più accurata della lesione. La conferma diagnostica si ha con la biopsia e il conseguente esame istologico.

Panoramica dei test

• La biopsia con valutazione istopatologica del tessuto è necessaria per la diagnosi definitiva. Per le lesioni più superficiali, è preferibile includere anche il derma reticolare più profondo. Qualora l’exeresi completa fosse inappropriata, è possibile effettuare piccole biopsie incisionali che possono comunque risultare diagnostiche, ad esempio con una biopsia shaving (se la lesione è sollevata) o biopsia punch di 2-4 mm.
• Qualora si sospettasse una malattia estesa all’osso, ai nervi o ai tessuti molli profondi, è fondamentale eseguire un imaging appropriata per valutarne l’estensione (TC preferita per la valutazione della malattia ossea e RM usata per il coinvolgimento perineurale o dei tessuti molli profondi).
• In caso di adenopatia palpabile o di imaging sospetta, è necessario ottenere un campione dei linfonodi con agobiopsia, per valutare un possibile coinvolgimento linfonodale. La biopsia del linfonodo sentinella si effettua, invece, solo negli SCC ad alto rischio, poiché può aiutare a prevedere la recidiva regionale. Inoltre, la biopsia dinamica del linfonodo sentinella appare altamente specifica per le metastasi inguinali nei pazienti con carcinoma a cellule squamose del pene.

Stadiazione

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• Per la stadiazione dei carcinomi squamocellulari (esclusivamente quelli della testa e del collo), si utilizzano i criteri elaborati da AJCC basati sulla classificazione TNM (T= tumore primario, N=coinvolgimento linfonodale, M=metastasi), la cui ultima revisione risale al 2018 (ottava edizione). Tuttavia, tali criteri di stadiazione sono stati criticati per la mancanza dei fattori prognostici noti per il carcinoma squamocellulare cutaneo (come la diffusione metastatica locale attraverso i linfatici o i nervi), ma è comunque ampiamente utilizzato a causa della mancanza di un sistema di stadiazione alternativo validato.

• La dimensione del tumore primario (T) si valuta nel seguente modo:
  • TX: il tumore primario non può essere valutato;
  • Tis: carcinoma in situ;
  • T1: tumore ≤ 2 cm;
  • T2: tumore tra 2 e 4 cm;
  • T3: tumore > 4 cm o presenza di erosione ossea minore, invasione perineurale o invasione profonda; l’invasione perineurale è definita con la presenza di cellule tumorali all’interno della guaina nervosa di un nervo che si trova più in profondità del derma o che misura ≥ 0,1 mm in calibro; si parla invece di invasione profonda in presenza di cellule tumorali oltre l’adipe sottocutaneo o dopo 6 mm dallo strato granulare dell’epidermide normale adiacente alla base del tumore;
  • T4: tumore con invasione diretta o perineurale della base cranica o dello scheletro assiale (T4a se invasione ossea corticale; T4b se invasione della base cranica).
• I linfonodi regionali (N) si valutano in base al grado di coinvolgimento:
  • NX: i linfonodi regionali non valutabili;
  • N0: assenza di metastasi nei linfonodi regionali;
  • N1: metastasi in un singolo linfonodo, di dimensione massima non superiore a 3 cm;
  • N2: metastasi in un singolo linfonodo, di dimensione massima superiore a 3 cm ma non superiore a 6 cm, oppure metastasi in più linfonodi, nessuna di dimensione massima superiore a 6 cm;
  • N3: metastasi in un linfonodo, di dimensione massima superiore a 6 cm.
• Le metastasi a distanza (M) vengono classificate in:
  • M0: assenza di metastasi a distanza;
  • M1: presenza di metastasi a distanza.
• È importante notare come i carcinomi cutanei (sia a cellule squamose che basali) che si verificano al di fuori della testa e del collo non rientrano nel sistema di stadiazione AJCC.

Sistemi di stadiazione alternativi

• Sono disponibili ulteriori sistemi di stadiazione per il carcinoma cutaneo, di secondo piano rispetto a quello AJCC.
• Il sistema di stadiazione dell’Unione internazionale contro il cancro (UICC) prevede:
  • T1: ≤ 2 cm di diametro;
  • T2: > 2 cm di diametro;
  • T3: infiltrazione profonda di muscoli, ossa o cartilagini;
  • T4: infiltrazione della base del cranio o delle vertebre.
• La stadiazione di Jambusaria – Pahlajani et al. prevede la presenza di 4 caratteristiche ad alto rischio (> 2 cm di diametro, coinvolgimento perineurale, caratteristiche istologiche indifferenziate o scarsamente differenziate, invasione del tessuto sottocutaneo) e classifica di conseguenza:
  • T1: nessuna caratteristica ad alto rischio;
  • T2A: una caratteristica ad alto rischio;
  • T2B: due o tre caratteristiche ad alto rischio;
  • T3: tutte e 4 le caratteristiche ad alto rischio o un qualsiasi grado di invasione ossea.
• Il Sistema di stadiazione di Peat et al. prevede 2 fattori di rischio assoluto (coinvolgimento perineurale, caratteristiche istologiche indifferenziate o scarsamente differenziate) e 3 fattori di rischio relativo (caratteristiche istologiche moderatamente differenziate, diametro > 2 cm, invasione del tessuto sottocutaneo) e suddivide i diversi SCC in:
  • basso rischio: 0 o 1 fattore di rischio relativo;
  • rischio intermedio: 2 fattori di rischio relativo;
  • alto rischio: 1 fattore di rischio assoluto o 3 fattori di rischio relativo.

Terapia

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• La terapia del carcinoma è primariamente di tipo chirurgico. Bisogna comunque distinguere gli SCC a basso rischio da quelli ad alto rischio, che possono necessitare di una terapia ancora più aggressiva. Le caratteristiche ad alto rischio includono le seguenti situazioni: localizzazione su aree estetiche del viso (palpebre, sopracciglia, area periorbitale, naso, labbra, mento, mandibola, solchi preauricolari e postauricolari, tempie, orecchio) o su genitali, mani o piedi; ≥ 10 mm su guance, fronte, cuoio capelluto, collo; ≥ 20 mm sul tronco o sulle estremità; confini poco definiti; immunosoppressione; tumori ricorrenti in anamnesi;  precedente radioterapia o processo infiammatorio cronico nel sito interessato; presenza di sintomi neurologici; tumore in rapida crescita; malignità istologica.
• Nel carcinoma squamocellulare a basso rischio, si effettua solitamente un’escissione standard e valutazione dei margini di resezione postoperatori, che devono essere di almeno 4-6 mm.
• Invece, nelle lesioni con almeno una caratteristica ad alto rischio, vi sono diverse opzioni terapeutiche, a seconda delle caratteristiche e della posizione:
  • chirurgia micrografica di Mohs (escissioni seriali ripetute fino a quando i margini non sono liberi dal tumore);
  • escissione standard con margini di resezione più ampi;
  • escissione con valutazione completa circonferenziale e del fondo lesionale estemporanea (CCPDMA), come alternativa alla chirurgia Mohs.

• Metodiche alternative, come l’elettrocauterizzazione e il curettage, sono indicate nelle aree prive di peli terminali, in particolare per l’escissione delle lesioni a basso rischio, a crescita lenta, in pazienti sani o per le escissioni multiple di lesioni a basso rischio.
• L’escissione chirurgica standard, la chirurgia micrografica Mohs, l’elettrocauterizzazione e il curettage, quando usati sul cancro cutaneo non melanocitario, sono associati ciascuna ad una recidiva <5% a 5 anni dal trattamento. Nonostante ciò, negli SCC con invasione perineurale, la chirurgia micrografica di Mohs sembra essere associata ad una sopravvivenza più alta rispetto alla resezione chirurgica standard.
• Nei pazienti con linfonodo sentinella positivo, bisogna effettuare una dissezione linfonodale regionale e considerare la radioterapia adiuvante se la lesione coinvolge la testa o il collo. La chemioterapia si effettua solo se vi è un alto rischio di recidiva o per i pazienti che rifiutano di sottoporsi alla chirurgia.
• La radioterapia è considerata il trattamento di scelta nei pazienti con tumori cutanei non melanocitari ad alto rischio che non vogliono o non possono sottoporsi alla chirurgia. Inoltre, è indicata qualora l’intervento chirurgico possa causare danni estetici o funzionali importanti. La radioterapia adiuvante post-intervento può essere indicata per: SCC con margini di tessuto interessati dal tumore anche dopo l’escissione; SCC con marcato coinvolgimento perineurale; SCC con linfonodi regionali interessati dalla cancerizzazione, poiché si è visto che la combinazione dei due trattamenti (chirurgia + radioterapia) aumenta la sopravvivenza a 5 anni rispetto alla sola chirurgia nei pazienti con carcinoma squamocellulare metastatico.
• In alcuni casi, si può tentare una terapia farmacologica con:
  • 5-fluorouracile e imiquimod topico nei pazienti con carcinoma squamocellulare in situ a basso rischio (malattia di Bowen);
  • cetuximab, gefitinib e trattamenti combinati nei pazienti con carcinoma squamocellulare avanzato o metastatico; se non responsivo ai regimi chemioterapici standard, si può considerare l’inserimento in trials clinici sperimentali con anticorpi monoclonali più moderni.
• Viste le possibilità, seppur basse, di recidiva, è necessario impostare un adeguato follow-up in base ai fattori di rischio presenti.

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Immagine 01. Lesione eritemato-squamosa ipercheratosica dai margini poco definiti, compatibile con SCC.

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Immagine 02. SCC verrucoso della regione orale (anche detta papillomatosi orale florida): da notare l’aspetto biancastro ipercheratosico, che tipicamente è impossibile da rimuovere meccanicamente attraverso lo strofinamento.

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Immagine 03. Morbo di Bowen (SCC in situ): da notare l’iniziale area di cancerizzazione, con eritema fisso e leggermente desquamante.

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Immagine 04. Morbo di Bowen (SCC in situ) visto alla dermatoscopia: da notare i vasi glomerulari raggruppati su un fondo giallastro, tipici della lesione in questione.

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Immagine 05. Eritroplasia di Queyrat (carcinoma in situ della mucosa genitale): da notare l’area eritematosa ben delimitata e fortemente traslucida.