La cardiomiopatia ipertrofica (HCM) è una malattia cardiovascolare ereditaria caratterizzata dall’ipertrofia di un ventricolo sinistro non dilatato in assenza di qualsiasi altra malattia cardiaca o sistemica (come l’ipertensione) che potrebbe spiegare ipertrofia, disfunzione microvascolare e fibrosi miocardica. Le caratteristiche istopatologiche includono: miofibrille disorganizzate e fibrosi miocardica, derivanti ischemia microvascolare e morte cellulare.
La CMI è causata in gran parte da mutazioni nei geni che codificano le proteine dei miofilamenti contrattili spessi e sottili del sarcomero cardiaco.
Fenotipicamente, la CMI può ostruire (70% dei pazienti), l’efflusso ventricolare sinistro, o essere non ostruttiva (30% dei casi).
Le complicazioni includono sincope, insufficienza cardiaca e morte improvvisa.
La CMI è una comune malattia cardiovascolare ereditaria caratterizzata da ipertrofia del ventricolo sinistro e un ampio spettro clinico, compresa la possibile morte improvvisa. Inoltre:
spessore della parete ≥ 15 mm (13-14 mm considerato valore borderline);
spessore della parete ≥ 2 deviazioni standard sopra la media per l’età, il sesso o le dimensioni fisiche nei bambini.
Ipertrofia asimmetrica del setto (ASH);
stenosi subaortica ipertrofica idiopatica (IHSS);
cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM).
I 2 tipi di HCM sono:
forma ostruttiva (in circa il 70%):
Il 50% ha un’ostruzione basale (ostruzione a riposo con gradiente ≥ 30 mm Hg);
Il 50% ha un’ostruzione labile (ostruzione con stimolazione e < 30 mm Hg di gradiente a riposo, ma ≥ 30 mm Hg di gradiente con stimolazione fisiologica);
forma non ostruttiva (in circa il 30%).
L’ostruzione può essere presente in camere diverse dal ventricolo sinistro:
ostruzione della cavità media (chiamata anche ostruzione medioventricolare) riportata nel 10% dei casi;
ostruzione del deflusso ventricolare destro.
La cardiomiopatia ipertrofica può essere classificata in base alla porzione di ventricolo sinistro con ipertrofia:
cardiomiopatia ipertrofica settale;
cardiomiopatia ipertrofica apicale (rara).
Anche l’ipertrofia ventricolare destra può essere occasionalmente presente e la cardiomiopatia ipertrofica genotipo-positivo/fenotipo-negativo si presenta senza ipertrofia del ventricolo sinistro.
Epidemiologia
La prevalenza è dello 0,2% nella popolazione generale ma l’incidenza nelle donne e nelle persone di colore è sconosciuta in quanto la diagnosi spesso non viene riconosciuta o viene ritardata.
L’incidenza annuale stimata è dello 0,47 per 100.000 bambini e adolescenti nel New England e nelle regioni del centro sud-ovest degli Stati Uniti, mentre è circa dello 0,32 per 100.000 bambini in Australia.
Eziologia e patogenesi
La cardiomiopatia ipertrofica può essere causata da ≥ 1.400 mutazioni dominanti in ≥ 11 geni che codificano le proteine dei miofilamenti contrattili spessi e sottili del sarcomero cardiaco. La maggior parte delle mutazioni sono uniche per le singole famiglie oppure possono essere dovute a mutazioni de-novo.
Gli 8 geni codificanti il miofilamento associati alla cardiomiopatia ipertrofica sono:
proteina legante la miosina cardiaca C (MYBPC3);
catena pesante di beta-miosina (MYH7);
catena leggera essenziale della miosina (MYL2);
catena leggera regolatrice della miosina (MYL3);
troponina T cardiaca (TNNT2);
troponina I cardiaca (TNNI3);
alfa-tropomiosina (TPM1);
alfa-actina cardiaca (ACTC1).
Secondo uno studio del 2016 le mutazioni nei geni sarcomerici che si trovano comunemente nella cardiomiopatia ipertrofica ad esordio adulto rappresentano almeno la metà dei casi pediatrici di Ipertrofia ventricolare sinistra inspiegabile.
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Patogenicamente, la cardiomiopatia ipertrofica allo stadio finale è attribuita alla cicatrizzazione irreversibile transmurale, probabilmente dovuta ad ischemia microvascolare.
Il meccanismo di ostruzione della gittata nella cardiomiopatia ipertrofica comprende:
il flusso contro la valvola mitrale posizionata in modo anomalo che durante la sistole ventricolare provoca una forza di trascinamento su parte dei lembi della valvola mitrale;
i lembi della valvola mitrale vengono tirati nel tratto di efflusso;
può essere presente anche un’ostruzione muscolare nella regione medio-cavitaria o all’apice;
ulteriori meccanismi che contribuiscono al movimento sistolico anteriore della valvola mitrale e alla conseguente ostruzione del deflusso ventricolare sinistro possono includere:
inserimento anomalo delle corde della valvola mitrale con conseguente protrusione anteriore dei lembi mitrali verso il flusso;
muscoli papillari spostati a contatto con il setto e lembi mitrali allungati.
Il meccanismo della morte improvvisa è spesso dovuto a tachicardia ventricolare primaria o fibrillazione ventricolare che probabilmente deriva da:
architettura cellulare disorganizzata con ampie aree del ventricolo sinistro composte da miociti disposti ad angolo perpendicolare e obliquo;
focolai di ischemia microvascolare silenziosa con conseguente morte cellulare; l’ischemia e il ridotto flusso sanguigno miocardico possono essere causati da:
fibrosi miocardica cronica post-necrotica;
anomalie strutturali delle arteriole coronariche intramurali;
aumento del volume extracellulare della fibrosi interstiziale, che può essere aritmogeno.
La cardiomiopatia ipertrofica consiste in molteplici anomalie correlate tra loro:
ostruzione della gittata cardiaca causata dal movimento sistolico anteriore della valvola mitrale e dal contatto mitro-settale:
contribuisce ai sintomi legati all’insufficienza cardiaca ed è un fattore prognostico;
associata a insufficienza mitralica;
1/3 dei pazienti ha un’ostruzione (gradiente ≥ 30 mm Hg) durante le condizioni basali;
1/3 dei pazienti ha un’ostruzione debole, provocata fisiologicamente (gradiente < 30 mm Hg a riposo e ≥ 30 mm Hg con stimolazione fisiologica);
1/3 dei pazienti ha una cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva;
disfunzione diastolica;
disfunzione autonoma: circa il 25% dei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ha una risposta anormale della pressione sanguigna durante l’esercizio (pressione sanguigna sistolica incapace di salire > 20 mm Hg o incapace di scendere); è associata a una prognosi più sfavorevole;
insufficienza mitrale (comune e può essere causa di dispnea);
ischemia miocardica;
aritmie.
Anamnesi ed esame obiettivo
Il paziente è spesso asintomatico oppure può accusare: dolore al petto (di solito associato a dispnea da sforzo, di tipo anginoso), stordimento, sincope e palpitazioni (dovute ad aritmia atriale o ventricolare). A volte la morte improvvisa è spesso la prima presentazione clinica.
Il decorso della malattia è molto variabile ed i sintomi possono presentarsi a qualsiasi età; in particolare, quelli dell’insufficienza cardiaca (come la dispnea da sforzo) sono più frequenti negli adulti di mezza età.
Alcuni pazienti sono asintomatici per molti anni dopo l’insorgere della disfunzione sistolica; le donne presentano sintomi più gravi di insufficienza cardiaca (frequentemente associati all’ostruzione della gittata cardiaca) che si manifestano più tardi rispetto agli uomini.
Durante l’anamnesi è importante chiedere della storia familiare di cardiomiopatia ipertrofica o di morte cardiaca improvvisa.
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All’esame obiettivo il polso periferico può essere ampio, in rapida ascesa o pulsus bisferiens (polso bifasico, può non essere palpabile); l’esame cardiovascolare è tipicamente normale ma si può osservare:
polso arterioso con rapido su e giù;
soffio sistolico di eiezione che si irradia al bordo sternale superiore sinistro;
soffio intensificato da movimenti che riducono il preload o il postload ventricolare, come:
in piedi da una posizione accovacciata;
espirazione forzata contro una via aerea chiusa (manovra di Valsalva).
Diagnosi
La diagnosi viene sospettata in pazienti con storia familiare nota, sintomi e/o eventi cardiaci suggestivi. Per essere stabilita essa richiede la presenza di Ipertrofia ventricolare sinistra associata ad un ventricolo non dilatato in assenza di qualsiasi altra malattia cardiaca o sistemica (come l’ipertensione) che potrebbe giustificarne l’ipertrofia. Quest’ultima è definita come:
≥ 15 mm di spessore massimo della parete del ventricolo sinistro negli adulti;
13-14 mm negli adulti comunemente considerati borderline;
nei bambini, lo spessore della parete ≥ 2 deviazioni standard sopra la media per età, sesso e corporatura.
L’ipertrofia del ventricolo sinistro è diagnosticata tramite ecocardiografia bidimensionale (2D, più comune) o risonanza magnetica cardiaca; la presenza di ostruzione della gittata è invece tipicamente diagnosticata con ecocardiografia 2D e Doppler. Infine, test genetici possono confermare la diagnosi in casi equivoci.
La diagnosi differenziale può essere formulata con la malattia cardiaca ipertensiva o con il “cuore dell’atleta”, quando il rimodellamento fisiologico con un aumento dello spessore della parete del ventricolo sinistro può sovrapporsi alla cardiomiopatia ipertrofica (spessore della parete del ventricolo sinistro 13-15 mm negli uomini e 11-12 mm nelle donne). I dati indicativi del “cuore dell’atleta” includono:
cavità ventricolare sinistra > 55 mm;
diminuzione dello spessore del ventricolo sinistro;
consumo di ossigeno > 110%;
dimensioni normali dell’atrio sinistro;
normale funzione diastolica del ventricolo sinistro all’eco Doppler.
I dati indicativi della cardiomiopatia ipertrofica invece includono:
ipertrofia focale del ventricolo sinistro;
cavità ventricolare sinistra < 45 mm;
atrio sinistro dilatato;
riempimento anormale del ventricolo sinistro;
storia familiare di cardiomiopatia ipertrofica;
aumento tardivo del gadolinio sulla risonanza magnetica cardiaca;
mutazioni patologiche dei sarcomeri.
Tra i possibili disturbi metabolici che causano ipertrofia ritroviamo:
malattie mitocondriali;
Malattia di Fabry;
Malattia di Danon;
cardiomiopatia della proteina di membrana 2 associata al lisosoma (LAMP2, è una cardiomiopatia associata a progressivo deterioramento clinico e morte cardiaca precoce e può essere distinta dalla cardiomiopatia ipertrofica con test genetici);
cardiomiopatia protein kinase AMP-activated gamma 2 PRKAG2;
malattia di Pompe;
sindrome di Noonan.
Tra i possibili metodi diagnostici ritroviamo:
ecocardiografia per valutare l’ipertrofia del ventricolo sinistro e la presenza e grandezza dell’ostruzione al deflusso;
risonanza magnetica cardiaca per chiarire la diagnosi di ipertrofia del ventricolo sinistro se l’ecocardiografia è inconcludente;
tomografia computerizzata per valutare la malattia coronarica concomitante;
elettrocardiografia per rilevare le aritmie;
test genetici per identificare lo stato genetico nei pazienti con presentazione clinica atipica.
La cardiomiopatia ipertrofica può essere nascosta nei pazienti di colore in quanto la sintomatologia può essere latente.
L’ECG a 12 derivazioni è anormale nel 75%-95% dei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica, anche se non proporzionalmente alla gravità dell’ipertrofia. Anche i pazienti con genotipo positivo per cardiomiopatia ipertrofica ma senza ipertrofia del ventricolo sinistro possono avere anomalie ECG.
La fibrillazione atriale è l’aritmia più comune e si verifica in circa il 20% dei pazienti.
Durante la valutazione iniziale per i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica si raccomanda:
ECG a 12 derivazioni;
monitor ambulatoriale (Holter) in 24-48 ore per rilevare la tachicardia ventricolare e identificare i candidati per i defibrillatori impiantabili.
L’ECG va ripetuto ai pazienti con cardiomiopatia ipertrofica che sviluppano condizioni di peggioramento. Il monitor ambulatoriale (Holter) di 24-48 ore invece:
è raccomandato per i pazienti che sviluppano palpitazioni o giramenti di testa;
suggerito ogni 1-2 anni per i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica e nessuna evidenza passata di tachicardia ventricolare per identificare i candidati per i defibrillatori impiantabili;
è utile per gli adulti con cardiomiopatia ipertrofica per valutare la fibrillazione atriale parossistica asintomatica e il flutter atriale.
La prova da sforzo con ECG e monitoraggio della pressione sanguigna è suggerito per valutare il rischio di morte improvvisa nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica.
Nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica nota, i test genetici rilevano le mutazioni dei sarcomeri che causano la malattia in circa il 60% dei pazienti con predisposizione familiare e circa il 30% dei pazienti senza.
Le raccomandazioni dell’American College of Cardiology Foundation/American Heart Association (ACCF/AHA) sulle strategie dei test genetici includono:
test genetici raccomandati per i pazienti con presentazione clinica atipica della cardiomiopatia ipertrofica o se si sospetta un’altra condizione genetica;
il test genetico è utile per facilitare l’identificazione dei parenti di primo grado a rischio di sviluppare una cardiomiopatia ipertrofica;
i test genetici non sono indicati nei parenti se il primo paziente non ha una mutazione definitiva;
l’utilità dei test genetici nella valutazione del rischio di morte improvvisa nella cardiomiopatia ipertrofica è incerta;
i pazienti che si sottopongono a test genetici dovrebbero essere consigliati da un genetista delle malattie cardiovascolari per esaminare adeguatamente i risultati e il loro significato clinico.
L’American Heart Association/American College of Cardiology/Heart Rhythm Society (AHA/ACC/HRS) ritiene che una consulenza genetica sia ragionevole nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica clinicamente sospetta o diagnosticata.
Le linee guida della Heart Rhythm Society/European Heart Rhythm Association (HRS/EHRA) sostengono che i test genetici completi o mirati (per i geni MYBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2, TPM1) siano raccomandati per tutti i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica.
I pazienti con predisposizione genetica alla cardiomiopatia ipertrofica ma senza ipertrofia del ventricolo sinistro possono presentare biomarcatori di collagene.
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Terapia
Per i pazienti asintomatici, si procede con il trattamento delle comorbidità che potrebbero contribuire alla malattia cardiovascolare. Le attività fisiche consigliate includono:
esercizio aerobico a bassa intensità suggerito come componente di uno stile di vita sano per i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica asintomatica;
la partecipazione a sPORT competitivi intensi non è raccomandata per i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica, mentre sPORT competitivi a bassa intensità come il golf e il bowling o una serie di attività sportive ricreative come nuoto, modeste escursioni e pattinaggio sono incoraggiate.
I farmaci per il trattamento dei sintomi della malattia ostruttiva o non ostruttiva includono:
beta-bloccanti: raccomandati per trattare l’angina o la dispnea negli adulti, con cautela nei pazienti con bradicardia sinusale o gravi disturbi di conduzione;
nei pazienti che non rispondono a basse dosi di beta-bloccanti per l’angina o la dispnea, titolare la dose in base alla frequenza cardiaca a riposo < 60-65 bpm e fino alla dose massima raccomandata tollerata del farmaco specifico;
in pazienti che non rispondono ai beta-bloccanti, hanno effetti collaterali o controindicazioni, il verapamil è raccomandato per trattare l’angina o la dispnea, titolando da basse dosi fino a 480 mg/giorno; rimane da usare con cautela nei pazienti con gradienti di efflusso elevati, insufficienza cardiaca e bradicardia sinusale;
il diltiazem può essere considerato per i pazienti che non tollerano il verapamil o in cui il verapamil è controindicato;
nei bambini o negli adolescenti, considerare i beta-bloccanti per trattare l’angina o la dispnea, monitorando gli effetti collaterali;
gli aneurismi apicali del ventricolo sinistro raramente richiedono un trattamento, ma se sono presenti trombi all’interno, si raccomanda l’anticoagulazione a lungo termine.
I defibrillatori impiantabili (ICD) sono raccomandati per i pazienti con uno dei seguenti elementi se si prevede una sopravvivenza maggiore di 1 anno:
arresto cardiaco dovuto a tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare;
tachicardia ventricolare spontanea sostenuta che causa sincope o compromissione emodinamica.
Inoltre, i defibrillatori impiantabili sono utili per prevenire le aritmie ventricolari in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ad alto rischio di morte improvvisa.
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Esistono alcuni farmaci aggiuntivi per trattare i sintomi nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva. Per cui:
se il paziente non risponde ai beta-bloccanti o al verapamil si può aggiungere il disopiramide per trattare l’angina o la dispnea;
se la dispnea o i sintomi congestizi persistono nonostante la terapia con beta-bloccanti o verapamil (o la combinazione), è suggerita l’aggiunta di diuretici orali;
in presenza di ipotensione o grave dispnea a riposo, il verapamil è potenzialmente dannoso;
dopamina, dobutamina, norepinefrina e altri farmaci inotropi positivi per via endovenosa sono potenzialmente dannosi per il trattamento dell’ipotensione acuta.
Le terapie di riduzione del setto per trattare la dispnea grave refrattaria ai farmaci, il dolore al petto, la presincope o la sincope che interferiscono con la vita quotidiana includono:
miectomia chirurgica del setto come prima considerazione per i sintomi gravi refrattari ai farmaci con ostruzione della gittata cardiaca;
la miectomia è più indicata rispetto all’ablazione alcolica del setto nei pazienti che presentano altre lesioni che richiedono un intervento chirurgico (come la riparazione/sostituzione della valvola mitrale o l’intervento sul muscolo papillare); ugualmente, l’ablazione alcolica è prescelta quando la chirurgia è controindicata a causa di comorbidità o età avanzata;
i fattori che favoriscono la miectomia del setto rispetto all’ablazione alcolica includono:
età minore;
maggiore spessore del setto o cicatrici;
malattia cardiaca concomitante che richiede una correzione chirurgica (come la malattia intrinseca della valvola mitrale o l’innesto di bypass coronarico (CABG);
anomalie della valvola mitrale che contribuiscono all’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro e che possono beneficiare di una correzione chirurgica (come la plicatura, la valvuloplastica e il trasferimento del muscolo papillare);
disturbo di conduzione preesistente (come il blocco atrioventricolare e il blocco di branca sinistra);
chirurgia concomitante della valvola per l’insufficienza mitrale:
può essere necessaria nell’11%-20% dei pazienti sottoposti a miectomia settale;
riparazione o sostituzione della valvola mitrale suggerita per pazienti sintomatici con gradiente LVOT a riposo o massimo provocato ≥ 50 mm Hg e insufficienza mitrale da moderata a grave non causata dal solo movimento sistolico anteriore (SAM) della valvola;
considerare la riparazione o la sostituzione della valvola mitrale nei pazienti con un gradiente LVOT a riposo o massimo provocato ≥ 50 mm Hg e spessore massimo del setto ≤ 16 mm nel punto di contatto lembo mitrale-settale o in caso di insufficienza mitrale da moderata a grave in seguito a miectomia isolata.
L’ impianto di un pacemaker permanente può essere preso in considerazione:
come stimolazione atrio-ventricolare bicamerale (dall’apice ventricolare destro) per alleviare i sintomi dell’ostruzione della gittata in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica che hanno un pacemaker bicamerale impiantato per altre indicazioni;
in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva refrattaria alla terapia farmacologica e candidati alla terapia di riduzione del setto.
Infine, il trapianto di cuore è indicato per malattie cardiache avanzate.
Per quanto riguarda la patologia di forma non ostruttiva i farmaci per alleviare i sintomi rimangono invariati; inoltre è possibile considerare il trapianto di cuore per i pazienti con cardiomiopatia ipertrofica non ostruttiva refrattaria al trattamento e frazione di eiezione ≤ 50% (o frazione di eiezione occasionale > 50) o insufficienza cardiaca allo stadio terminale.
Prognosi
Molti pazienti con cardiomiopatia ipertrofica hanno un’aspettativa di vita normale con poca o nessuna disabilità senza bisogno di interventi terapeutici importanti, come ha riportato uno studio americano che dimostra una mortalità di circa l’1% all’anno, simile a quella della popolazione adulta generale. Inoltre, la maggior parte dei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica non-ostruttiva non peggiora verso un’insufficienza cardiaca progressiva.
La cardiomiopatia ipertrofica allo stadio finale porta a un’insufficienza cardiaca avanzata con:
disfunzione sistolica definita da frazione di eiezione < 50%;
regressione dell’ipertrofia o dell’allargamento della cavità (o entrambi) che può simulare una cardiomiopatia dilatativa.
I pazienti con malattia coronarica concomitante hanno un rischio maggiore di eventi avversi e possono essere candidati alla rivascolarizzazione tramite bypass.
Secondo uno studio del 2013 livelli plasmatici elevati di N-terminale pro-brain natriuretic peptide sono associati ad un aumentato rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con cardiomiopatia ipertrofica stabile.
Infine, il grado di disfunzione microvascolare (sulla tomografia a emissione di positroni (PET) ha predetto il deterioramento clinico e la morte in uno studio di 51 pazienti seguiti in media 8 anni.
