---

Panoramica e raccomandazioni

---

• I cheratoacantomi (KA, mollusco sebaceo, epitelioma autolimitante) sono tumori cutanei, di derivazione probabilmente follicolare, che nella maggior parte dei casi si presentano come lesioni solitarie a forma di cupola, situate in sedi fotoesposte. Non è chiaro se si tratti di una lesione distinta o se sia una variante benigna del carcinoma cutaneo a cellule squamose. Meno comunemente i KA possono presentarsi come lesioni grandi e persistenti o possono esordire con lesioni multiple. La presenza di cheratoacantomi multipli potrebbe suggerire una condizione genetica.
• I fattori di rischio per i cheratoacantomi sono generalmente gli stessi del carcinoma cutaneo a cellule squamose, comprese l’età avanzata e l’esposizione alle radiazioni ultraviolette. Alcuni cheratoacantomi sembrano svilupparsi come una risposta di Koebner a un intervento chirurgico o a un’altra lesione dell’epidermide precedente.

Tipi

• Il cheratoacantoma solitario, variante più comune, può essere:
  • tipico (≤ 2 cm di diametro);
  • gigante (> 2 cm, che appare prevalentemente sulle palpebre e sul naso con un aspetto simile alla barriera corallina (com’è sta barriera corallina? Ahaha;
  • centrifugum marginatum (raro, con presentazione esoendofitica ad espansione periferica progressiva e guarigione centrale atrofica);
  • subungueale (raro, appare sotto le unghie e non tende a regredire);
  • mucosale (estremamente raro, che appare per lo più a livello del cavo orale, ma riportato in letteratura anche su congiuntiva e vulva, con nessuna tendenza a regredire).
• Raramente, si può presentare con lesioni multiple, grazie ad un background genetico predisponente:
  • tipo Ferguson-Smith (il più comune), noto anche come epitelioma squamoso multiplo autorigenerante (MSSE); i KA possono avere esordio nell’adolescenza o anche precedentemente;
  • il cheratoacantoma eruttivo generalizzato (GEKA) di tipo Grzybowski, caratterizzato da centinaia a migliaia di papule follicolari;
  • tipo Witten-Zak (1-30 papule), con manifestazioni a partire dall’infanzia;
  • cheratoacantomi multipli centrifughi (et marginatum), caratterizzati da neoplasie in costante crescita con un aspetto simile alla barriera corallina;
  • associati a prurigo nodulare (di solito sugli arti inferiori di donne anziane con pelle danneggiata dal sole);
  • reattivi, formatisi a seguito di traumi, infiammazioni e procedure iatrogene;
  • associati alla sindrome di Muir-Torre o allo xeroderma pigmentosum.

Epidemiologia

---

• Può comparire in tutte le età, ma il KA solitario insorge solitamente negli adulti di età compresa tra 65 e 71 anni, in maggiore misura negli uomini. La forma familiare esordisce più precocemente, spesso con lesioni multiple. È più comune nella popolazione con pelle chiara (tipi di pelle Fitzpatrick I-II) con anamnesi di esposizione solare o trauma.
• L’ incidenza reale di KA è probabilmente sottostimata, a causa di diagnosi errate (visti come carcinomi cutanei a cellule squamose) e regressioni spontanee prima della diagnosi.

Fattori di rischio

• I fattori di rischio individuati per il KA sono: fototipo chiaro,  esposizione a raggi ultravioletti (UV) e raggi X, età, traumi cutanei (effetto Koebner), procedure chirurgiche, peeling chimici, dermoabrasione/microdermoabrasione, laser ablativi e coagulanti (compresi i laser frazionati), crioterapia, terapia fotodinamica, irritazione dopo farmaci topici (imiquimod), tatuaggi, immunosoppressione (azatioprina, ciclofosfamide, corticosteroidi, leflunomide, farmaci biologici come anti-TNFalfa, fotochemioterapia) e immunodeficienze (lebbra e leucemia), malattie genetiche rare (Sindrome di Muir-Torre nella sindrome di Lynch, xeroderma pigmentoso, incontinentia pigmenti), inibitori BRAF (vemurafenib e dabrafenib), corpi estranei (filler di acido ialuronico o collagene), fumo di sigaretta e HPV.

Eziologia e patogenesi

---

• L’eziologia del cheratoacantoma è probabilmente multifattoriale, legata a fattori ambientali, come radiazioni ultraviolette (UV) e roentgen, e predisposizione genetica, come mutazioni nel recettore 1 del fattore di crescita beta trasformante (TGFBR1), che possono causare KA multiplo di tipo Ferguson-Smith (o MSSE).
• Il KA solitario ha probabilmente origine dal follicolo pilifero e si evolve in tre fasi distinte, che possono essere identificate dall’esame clinico e istologico:
  • fase proliferativa iniziale: la lesione inizia come una papula rosata, caratterizzata da ipercheratosi paracheratosica e ipergranulosi; la depressione centrale e gli infiltrati infiammatori (principalmente neutrofili e alcuni eosinofili) appaiono tardivamente;
  • fase maturativa: la lesione appare come un nodulo simmetrico a forma di cupola con un cratere centrale composto da cheratina; i lembi epidermici coprono solo parzialmente la parte superiore del cratere. Istologicamente si trovano cheratinociti basali atipici, spesso apoptotici, con diffusi ascessi intraepiteliali composti da neutrofili;
  • fase di regressione: la maggior parte delle lesioni regrediscono completamente dopo 4-6 mesi, con una progressiva diminuzione nelle dimensioni della lesione, fino a lasciare una cicatrice fibrosa priva di strutture annessiali; l’istologia mostra la scomparsa di cellule atipiche e mitosi esclusivamente al confine della lesione.
• Tra le vie di regolazione del ciclo cellulare coinvolte nella comparsa del KA vi sono: wnt (attiva esclusivamente nella fase proliferativa), alterazione delle proteine Raf (es. in trattamento con inibitori B-raf nel melanoma), H-ras (coinvolta nel passaggio da fase proliferativa a regressiva), Hedgehog (la stessa del basalioma), inibitore della chinasi ciclina-dipendente p27 (identificato durante la fase di regressione), TGF-beta, Par3, NFkB (attivata in seguito al trattamento con imiquimod).

Sintomi e EO

---

• Il cheratoacantoma si presenta tipicamente come un nodulo a forma di cupola con un cratere centrale di cheratina, posizionato in sedi fotoesposte, più comunemente viso e arti superiori negli uomini e gambe nelle donne. Le dimensioni possono variare da pochi millimetri a più di 2 cm (KA gigante). Le presentazioni multiple, seppur rare, sono comunque possibili.

• All’esame obiettivo vi possono essere altri segni di fotodanneggiamento, come l’elastosi solare, le cheratosi attiniche, le lentiggini solari e altre neoplasie cutanee.
• Il cheratoacantoma può insorgere raramente sotto le unghie. Le dita più colpite sono il pollice, l’indice e il medio. Non ha un aspetto crateriforme e cresce molto lentamente, infiltrando anche le falangi. Può, inoltre, essere associato a dolore.
• Bisogna sempre esaminare i linfonodi regionali per individuare eventuali adenopatie, che possono essere indicative di metastasi da carcinoma cutaneo a cellule squamose.

Diagnosi

---

• La diagnosi di cheratoacantoma (KA) si basa sul corretto studio della morfologia macroscopica, molto caratteristico. L’ipotesi diagnostica viene successivamente confermata attraverso l’istologia.
• Nonostante la lesione sia caratteristica, spesso è difficile distinguere il KA dal carcinoma squamocellulare cutaneo (SCC) sia clinicamente che istologicamente, tanto che alcune varianti di SCC sono classificate come cheratoacantoma-like.

Panoramica dei test

• La dermoscopia può essere utile per differenziare KA e SCC da altre lesioni cutanee. Qualora si temesse un carcinoma squamocellulare cutaneo (SCC), sarebbe meglio fare l’exeresi e la successiva analisi istologica.

Dermoscopia

• La dermatoscopia non sempre differenzia tra KA e SCC ma può essere utile per differenziare KA e SCC da altri noduli amelanotici. Le caratteristiche dermoscopiche in comune alle due lesioni cheratinocitarie sono: croste di cheratina, massa cheratinica centrale, ulcerazione, cerchi bianchi/gialli.

Biopsia e patologia

• È necessario eseguire un’escissione totale o parziale della lesione, che deve comprendere il cratere centrale ed entrambi i lati (compreso il grasso sottocutaneo), in modo tale da analizzare sia la componente cellulare che l’architettura generale della lesione.
• Le caratteristiche istologiche del KA che aiutano a distinguerlo dal carcinoma a cellule squamose includono: simmetria, lipping epiteliale, netta demarcazione tra tumore e stroma, aspetto a vetro smerigliato. Al contrario, le caratteristiche più tipiche di SCC sono: ulcerazione, presenza di mitosi e plemorfismo/anaplasia (nello SCC sparso in modo casuale, mentre nel KA è maggiore nelle parti più profonde della lesione). Nonostante questi criteri dermatoscopici, spesso le due lesioni sono indistinguibili, anche perchè determinati cheratoacantomi hanno alcuni elementi in comune con il carcinoma a cellule squamose, e hanno maggiori probabilità di essere maligni.
• Le caratteristiche istopatologiche che possono differenziare il SCC cheratoacantoma-like dal KA con trasformazione maligna sono:
  • KA con trasformazione maligna ha una netta distinzione tra le componenti KA e SCC;
  • SCC KA-like ha componenti del KA e del SCC mescolate insieme senza confini definiti, con atipia nucleare osservata nella maggior parte delle cellule che costituiscono la componente KA-like (strutture infundibolari invaginate e lobuli di grandi cellule rosa chiaro).

Gestione

---

• Il trattamento di scelta dipende dal tipo, dalla posizione e dalle dimensioni del cheratoacantoma. Sebbene esso possa regredire spontaneamente, l’attesa non è generalmente consigliata, a meno che non siano già presenti chiari segni di involuzione.
• La chirurgia è in genere il trattamento di prima linea per il KA solitario, ove possibile:
  • per KA di piccole dimensioni (< 2 cm), considerare l’escissione chirurgica standard con margini di 5 mm o il courettage profondo dell’intero KA, seguito dalla valutazione istologica;
  • per KA di grandi dimensioni, incluso KA centrifugum marginatum, e per KA in aree esteticamente o funzionalmente sensibili, si può considerare la chirurgia micrografica di Mohs.
• Si può anche utilizzare la chemioterapia intralesionale (metotrexato, 5-fluorouracile), ad esempio come alternativa per i pazienti non candidabili alla chirurgia o quando la KA è su aree esteticamente sensibili; può essere usata anche come terapia neoadiuvante per ridurre le dimensioni del tumore prima dell’escissione chirurgica, come nel caso di KA solitari di grandi dimensioni. I corticosteroidi intralesionali sono invece utili nel caso di KA multipli.
• Anche l’imiquimod e il 5-fluorouracile topici sono efficaci, ma possono richiedere diverse settimane di trattamento.
• Nel caso di cheratoacantomi multipli, persistenti o refrattari, si deve considerare la terapia sistemica (acitretina o altri retinoidi) in monoterapia o in aggiunta alla chirurgia o ai trattamenti topici o intralesionali.
• È importarne stabilire un follow up per i pazienti dopo la rimozione del KA, e consigliare loro di evitare fattori predisponenti all’insorgenza di nuovi KA, come l’esposizione solare e i traumi, e di monitorare periodicamente la pelle mediante un self-controll.

Complicazioni

---

• Le complicazioni sono poco comuni, ma possono includere: invasione locale, linfovascolare o perineurale. Il cheratoacantoma reattivo ricorrente può invece verificarsi a causa del fenomeno Koebner, a seguito di un trauma.

Prognosi

---

Regressione spontanea

• Il cheratoacantoma può regredire spontaneamente dopo circa 4-6 mesi, lasciando una cicatrice ipocromica atrofica. Tuttavia, questo non succede sempre, soprattutto con alcuni sottotipi di KA, come quello subungueale e mucosale. La regressione è spesso assente anche in caso di invasione linfovascolare, perineurale o metastasi.

Immagine 01

---

Immagine 01. Cheratoacantoma del viso: da notare il cratere cheratinico centrale e i bordi leggermente sopraelevati.

Immagine 02

---

Immagine 02. Cheratoacantoma gigante del naso, sede molto tipica (oltre alle palpebre).

Immagine 03

---

Immagine 03. Cheratoacantoma centrifugum marginatum: da notare l’ipercheratosi periferica centrifuga e l’atrofia centrale.

Immagine 04

---

Immagine 04. Cheratoacantomi multipli.

Immagine 05

---

Immagine 05. Esame istologico di cheratoacantoma: da notare il tappo cheratinico centrale, la proliferazione basale dell’epidermide, il rinforzo epidermico ai lati del cratere centrale e la demarcazione netta tra la lesione e lo stroma fisiologico.