Definizione

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• La Cirrosi rappresenta lo stadio terminale della patologia epatica ed è caratterizzata da deposizione di setti fibrotici e noduli rigenerativi, con conseguente disfunzione d’organo.
• Le cause più comuni di Cirrosi nel mondo occidentale includono:
  • aumento del consumo di alcol;
  • Steatosi epatica non alcolica associata a diabete mellito o alla sindrome metabolica;
  • le epatiti virali, di cui l’epatite C rappresenta la causa più comune di Cirrosi negli Stati Uniti, mentre l’epatite B è più frequente nel resto del mondo, con sottotipo B2 più comune nella maggior parte dell’Asia e dell’Africa sub-sahariana.

Classificazione di Child-Pugh della cirrosi

• Punteggio di Child-Pugh viene comunemente utilizzato per classificare la gravità della malattia epatica.
• Il punteggio Child-Pugh o Child-Turcotte-Pugh (CTP) si basano sulla presenza di ascite e di encefalopatia, sui livelli di albumina e bilirubina e sul tempo di protrombina (o INR) per definire la gravità della malattia epatica.

Epidemiologia

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Incidenza/Prevalenza

• La Cirrosi rappresenta la 14° causa di morte nel mondo e la quarta causa di morte nell’Europa continentale.
• L’incidenza della diagnosi alla dimissione di epatite cronica alcolica con Cirrosi si attestava a 13,7 casi per 100.000 persone negli Stati Uniti nel periodo 1988-2004.
• La mortalità a 1 anno varia dall’1% al 57%, a seconda del verificarsi di eventi scompensanti.
• I ricoveri per diagnosi primaria di Cirrosi epatica in Inghilterra sono aumentati del 48,6% dal 2005-2006 al 2014-2015.

Eziologia e patogenesi

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Cause

• La Cirrosi si verifica in risposta al danno epatico, che può associarsi a 1 o più fattori di rischio.
• Le cause più comuni di Cirrosi nel mondo occidentale includono:
  • aumento del consumo di alcol;
  • la Steatosi epatica non alcolica associata al diabete mellito o alla sindrome metabolica;
  • le epatiti virali di cui l’epatite C rappresenta la causa più comune di Cirrosi negli Stati Uniti, mentre l’epatite B è più frequente nel resto del mondo, con sottotipo B2 più comune nella maggior parte dell’Asia e dell’Africa sub-sahariana.
• La presenza di varie cause e fattori di rischio nello stesso paziente, opera un effetto sinergico, come frequentemente avviene per l’infezione da epatite e l’uso concomitante di alcol.

Patogenesi

• La Cirrosi è preceduta da un periodo, della durata anche di diversi anni, in cui il perpetrarsi del danno epatico porta alla formazione di noduli di tessuto normale circondato da aree di fibrosi avanzata, che distorcono la vascolarizzazione:
  • la fibrosi epatica deriva da un normale processo di risposta al danno, che tuttavia si associa ad un’anormale attivazione della fibrogenesi, che si autoalimenta e automantiene con conseguente produzione e deposito di tessuto connettivo;
  • la fibrosi porta all’incontro (shunting) del sangue contenuto nella circolazione portale e di quello arterioso, compromettendo lo scambio di sostanze a livello dei sinusoidi epatici.
• Nella Cirrosi epatica, lo spazio di Disse è occupato da tessuto cicatriziale, che distrugge le fenestrazioni endoteliali e causa la capillarizzazione sinusoidale:
  • in condizioni normali, lo spazio di Disse contiene cellule stellate epatiche e cellule mononucleate;
  • gli epatociti rivestono il versante opposto dello spazio.
• Istologicamente, la Cirrosi si caratterizzata di setti fibrotici vascolarizzati che collegano tra loro i tratti portali e le vene centrali, con conseguente formazione di isole di epatociti circondate da setti fibrotici sprovvisti di vena centrale.

Storia clinica ed esame obiettivo

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Sintomi d’allarme

• I pazienti con Cirrosi possono essere asintomatici o presentare sintomi aspecifici come:
  • affaticamento, debolezza, perdita di peso (in > 50% dei casi);
  • perdita di appetito;
  • prurito.
• Le manifestazioni cliniche possono palesarsi anche dopo diversi anni e includere:
  • ittero;
  • gonfiore dell’addome o degli arti inferiori dovuto a ritenzione di liquidi;
  • emorragia gastrointestinale superiore;
  • cambiamenti dello stato mentale.

Esame obiettivo

Generale

• Alcuni reperti semeiologici sono specifici per la Cirrosi epatica, ma nessun segno è sensibile:
  • una revisione sistematica di 86 studi che valutano gli indicatori clinici comunemente utilizzati per identificare clinicamente la cirrosi, dimostra l’accuratezza diagnostica di ciascuno di essi.

Segno clinico	Sensibilità	Specificità	Likelihood ratio positivo	Likelihood ratio negativo	Numero di studi
Chiodi di Terry	43-44%	97-98%	16-22	0,57-0,58	2
Ginecomastia	18-58%	97-98%	5,8-35	0,43-0,84	2
Distensione delle vene addominali	31%	98%	11	0,72	4
Diminuzione dei peli	36%	97%	9	0,65	3
Ascite	35%	95%	7,2	0,69	11
Teleangectasie nella regione del capo	73-82%	88-92%	5,9-10	0,2-0,31	2
Atrofia testicolare	18%	97%	5,8	0,84	1
Eritema palmare	46%	91%	5	0,59	7
Spider nevi	46%	89%	4,3	0,61	13
Ittero	28%	93%	3,8	0,82	5
Splenomegalia	24%	90%	3,5	0,74	13
Consistenza dura del fegato	73%	81%	3,3	0,37	4
Edema periferico	37%	90%	3	0,71	3
Epatomegalia	74%	69%	2,4	0,37	10
Obesità	64%	52%	1,3	0,76	3

Tabella 1. Caratteristiche dei più comuni segni clinici ricercati in pazienti con Cirrosi epatica.

Cutaneo

• Le alterazioni cutanee tipiche dei pazienti con Cirrosi includono:
  • ittero;
  • nevi a ragno (angiomi, telangiectasie);
  • eritema palmare.

Regione del capo

• La presenza degli anelli di Kayser-Fleischer – di colore marrone-verde, localizzati nel perimetro esterno della cornea, suggerisce la malattia di Wilson.
• Può essere presente ittero sclerale.
• Foetor hepaticus – alito dolciastro e pungente.

Torace

• Ricercare i segni di ginecomastia.

Addome

• Alla palpazione, il fegato appare nodulare e contratto.
• Spesso presente splenomegalia.
• Segni di ascite:
  • distensione addominale;
  • ottusità mutevole alla percussione;
  • eversione dell’ombelico;
  • ottusità del fianco.
• La cistifellea si presenta come palpabile e dura (segno di Courvoisier), che falsamente suggerisce un’evoluzione neoplastica dell’organo.
• Raramente apprezzabile il caput medusae (rosetta venosa intorno all’ombelico), nel caso in cui le vene ombelicali collaterali fossero congeste e dilatate.
• Murmure di Cruveilhier-Baumgarten – ronzio venoso sulle vene periombelicali in pazienti con ipertensione portale.

Estremità

• Edema periferico.
• Malattia di Dupuytren.
• Unghie di Muehrcke – bande orizzontali bianche separate da aree di colore normale
• Chiodi di Terry:
  • letti ungueali prossimali bianchi con bande trasversali rosa.
• Clubbing digitale e osteoartropatia ipertrofica.

Neurologico

• Disartria o disturbi del movimento (incoordinazione, tremore, facies mascherata, distonia, atetosi) possono verificarsi anche nella malattia di Wilson.
• Asterixis (in caso di encefalopatia epatica):
  • tremore bilaterale elicitato chiedendo di:
    • distendere il braccio, allargare le dita e dorsiflettere il polso:
      • se il tremore non fosse apprezzabile, l’esaminatore dovrebbe applicare una delicata pressione per iperestendere ulteriormente i polsi del paziente.
    • flettere le ginocchia con i piedi piatti sul tavolo in posizione supina:
      • il paziente lascia cadere le gambe ai lati;
      • tremore dell’articolazione dell’anca, con evidente avvicinamento progressivo delle ginocchia.
  • fisiopatologia tuttora sconosciuta;
  • se unilaterale, è solitamente associato ad una debolezza focale.

Rettale

• Possono essere presenti le varici rettali in caso ipertensione portale (le varici collassano con la pressione digitale a differenza delle emorroidi).

Genitale

• Ricercare i segni di atrofia testicolare.

Diagnosi

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• Nei pazienti affetti da Cirrosi spesso i test di funzionalità epatica risultano anormali, con piastrine ridotte e tempo di protrombina elevato:
  • la conta piastrinica risulta infatti essere < 110.000/µL, rappresentando l’unico segno ematico patognomonico per la cirrosi, presente in circa il 90% nei pazienti;
  • il dosaggio dei valori aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e INR possono adiuvare la diagnosi o escludere la Cirrosi in pazienti con malattie epatiche di diversa natura.
• La biopsia epatica può stabilire la diagnosi con certezza, ma risulta spesso non necessaria.

Panoramica dei test

• I test non invasivi per la diagnosi di Cirrosi epatica sono raccomandati e includono:
  • elastografia transitoria;
  • impulso della forza di radiazione acustica;
  • elastografia a risonanza magnetica (RM), in particolare se il paziente ha una Steatosi non alcolica;
  • l’ecografia Doppler, la tomografia computerizzata (TC) e la RM risultano utili nella valutazione dell’ascite o delle varici esofagee.
• Gli esami ematici non possono essere utilizzati per escludere la cirrosi, ma possono aiutare nella stadiazione della gravità e nel determinare l’eziologia:
  • i test per valutare la gravità della malattia includono:
    • emocromo completo con conta piastrinica;
    • tempo di protrombina (PT) o INR;
    • tempo di tromboplastina parziale (PTT);
    • test di funzionalità epatica:
      • aspartato aminotransferasi (AST);
      • alanina aminotransferasi (ALT);
      • gamma-glutamiltransferasi (GGT);
      • fosfatasi alcalina (ALP);
      • bilirubina sierica;
      • albumina sierica.
    • conta elettrolitica;
    • creatinina sierica;
    • alfa-fetoproteina.
  • i test per determinare l’eziologia includono:
    • sierologia per l’epatite B e C;
    • alfa-1antitripsina con fenotipizzazione per analisi di conferma;
    • auto-anticorpi tra cui gli Ab antinucleari (ANA), anti-microsoma del fegato e del rene di tipo 1 (anti-LKM-1), e gli Ab anti-antigene solubile epatico (anti-SLA);
    • anticorpo anti-mitocondriale in caso di malattia colestatica (diagnostico per la colangite biliare primaria (PBC));
    • ferro sierico, capacità totale legante il ferro, ferritina sierica e livelli di saturazione della transferrina;
    • ceruloplasmina e rame sierici e in pazienti con sospetta malattia di Wilson;
    • test genetico per l’emocromatosi (HFE) se transferrina a digiuno > 45%.
• Biopsia epatica:
  • è indicata in casi selezionati;
  • considerare la biopsia epatica nei pazienti che non possono effettuare l’elastografia transitoria, come indicato dal National Institute for Health and Care Excellence (NICE).
• Dosaggio del rame urinario nelle 24h se si sospetta malattia di Wilson.
• Screening per le infezioni batteriche con:
  • emocoltura;
  • urinocoltura;
  • conta e coltura delle cellule del liquido ascitico.

Biopsia e istologia

• La biopsia rappresenta il “gold standard” per la diagnosi, anche se non comunemente utilizzata a causa delle numerose limitazioni:
  • costo elevato;
  • preferenza espressa dal paziente;
  • uso di risorse specializzate;
  • rischio minore di emorragia severa.
• Errore di campionamento:
  • i campioni < 25 mm di lunghezza sono definiti a rischio di errore di campionamento;
  • fino al 15% dei campioni può risultare falso negativo.
• La sensibilità e la specificità sono rispettivamente dell’80 e del 100%.
• L’esame istologico può dimostrare:
  • infiltrazione grassa del fegato;
  • degenerazione balloniforme degli epatociti;
  • presenza dei corpi di Mallory;
  • necrosi degli epatociti;
  • fibrosi.
• Raccomandazioni dell’American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) sulla biopsia epatica:
  • considerare la biopsia epatica quando i test non invasivi siano risultati dubbi;
  • l’istologia può essere utile nella gestione dei pazienti con malattia epatica nota, in cui lo stadio della patologia guida le decisioni per il trattamento o determina la prognosi;
  • tecniche di biopsia:
    • la biopsia epatica percutanea con o senza guida radiologica non dovrebbe essere usata con pazienti non cooperanti;
    • i pazienti non cooperativi in cui è necessaria una biopsia epatica dovrebbero riceverla in anestesia generale;
    • approccio transvenoso – preferito per i pazienti con ascite conclamata, sebbene sia la biopsia percutanea a seguito di paracentesi che l’approccio laparoscopico siano accettabili;
    • la biopsia ecoguidata è raccomandata per i pazienti che necessitano l’analisi istologica.
  • gestione dei farmaci antipiastrinici e anticoagulanti durante la biopsia:
    • gli agenti antipiastrinici devono essere sospesi 3-10 giorni prima della biopsia epatica:
      • composti specifici dovrebbero essere gestiti caso per caso, a seconda delle indicazioni cliniche e del potenziale rischio di sanguinamento associato al loro uso nell’ambito della biopsia epatica;
      • la terapia antiaggregante può essere ricominciata 48-72 ore dopo la biopsia.
    • i farmaci anticoagulanti devono essere sospesi prima della biopsia epatica:
      • interrompere il warfarin almeno 5 giorni prima della biopsia epatica;
      • interrompere l’eparina e i correlati 12-24 ore prima della biopsia;
      • confrontare il rischio di emorragico con quello protrombotico prima di operare qualsiasi scelta;
      • il warfarin può essere ricominciato il giorno successivo alla biopsia epatica.
  • Le controindicazioni includono:
    • paziente non cooperante (può essere gestito con anestesia generale);
    • grave coagulopatia (assoluta);
    • ostruzione biliare extraepatica (assoluta)
    • ascite (relativa);
    • obesità morbosa (relativa);
    • possibile lesione vascolare (relativa);
    • amiloidosi (relativa);
    • malattia idatidea (relativa).

Gestione

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Panoramica del trattamento

• Indirizzare i pazienti con diagnosi di Cirrosi epatica da uno specialista.
• Eliminare la causa scatenante, quando possibile.
• Misure preventive:
  • fornire una nutrizione adeguata, ricca di vitamine e minerali;
  • vaccinare contro l’epatite A, l’epatite B e lo pneumococcico 23-valente;
  • controllare le varici esofagee o gastriche con l’esofagogastroduodenoscopia (EGD);
  • effettuare lo screening per il carcinoma epatocellulare con ecografia epatica ogni 6 mesi;
  • profilassi antibiotica:
    • in pazienti con Cirrosi e ascite senza sanguinamento gastrointestinale, la profilassi antibiotica può ridurre la mortalità e l’incidenza della peritonite batterica spontanea (anche se non raccomandata dalle linee guida);
    • per i pazienti che presentano anche sanguinamento gastrointestinale, la profilassi antibiotica può ridurre la mortalità e le infezioni batteriche (le linee guida raccomandano la profilassi antibiotica in questi casi).
• Interventi terapeutici:
  • interruzione dell’assunzione di alcool, droghe, fumo, oltre che calo ponderale:
    • l’astinenza dall’alcol (nonostante l’eziologia della cirrosi) è spesso necessaria nell’eventualità di un trapianto di fegato.
  • valutare la necessità e l’idoneità al trapianto di fegato;
  • usare cautela quando si prescrivono farmaci per il dolore;
  • la pentossifillina può ridurre le complicazioni (encefalopatia epatica, infezione batterica, insufficienza renale), ma non diminuisce la mortalità nei pazienti con Cirrosi avanzata;
  • la coagulopatia può essere parzialmente corretta con l’assunzione di vitamina K.

Complicazioni e prognosi

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Complicazioni

• Ipertensione portale.
• Varici gastroesofagee.
• Ascite.
• Peritonite batterica spontanea.
• Encefalopatia epatica (HE).
• Sindrome epatorenale.
• Carcinoma epatocellulare.
• Prurito (raro).
• Dolore e disabilità legata al dolore.
• Ipoalbuminemia.
• Osteodistrofia.
• Cardiomiopatia con disfunzione diastolica del ventricolo sinistro.
• Trombosi acuta della vena porta.
• Sindrome epatopolmonare.
• Ipertensione portopolmonare.
• Idrotorace epatico:
  • in questo caso la prima linea di gestione include la toracentesi ripetuta – i casi refrattari possono rispondere a farmaci, come l’octreotide, o a interventi invasivi, come lo shunt portosistemico intraepatico transgiugulare;
  • Secondo un recente studio, il catetere pleurico a permanenza utilizzato nel trattamento dell’idrotorace epatico refrattario causa pleurodesi spontanea nel 28% dei pazienti con un tasso di infezione pleurica del 10%.

• Trombocitopenia.
• Fratture da osteoporosi.
• Coagulopatia.
• Malnutrizione.
• Carenza di zinco.

Prognosi

Punteggio di Child-Pugh

• Il punteggio di Child-Pugh (e le sue componenti) come anche l’età del paziente, sono i fattori che più frequentemente predicono la sopravvivenza nei soggetti affetti da Cirrosi epatica.

	Punteggio 1	Punteggio 2	Punteggio 3
Ascite	No	Lieve	Moderata-grave
Encefalopatia	No	I-II	III-IV
Bilirubina totale (mg/dL)	<2	2-3	>3
INR	<1,7	1,7-2,3	>2,3
Albumina	>3,5	2,8-3,5	<2,8

Child A: Punteggio 5-6, Child B: 7-9, Child: 10-15

Tabella 2. Classificazione di Child-Pugh dello stadio funzionale del paziente cirrotico.

Punti	Classe	Sopravvivenza ad 1 anno	Sopravvivenza a 2 anni
5-6	A	100%	85%
7-9	B	81%	57%
10-15	C	45%	35%

Tabella 3. Prognosi in funzione della classificazione Child-Pugh.

Punteggio MELD

• Il punteggio MELD (Model for End-Stage Liver Disease) utilizza INR, bilirubina, creatinina e storia di dialisi per stimare la gravità relativa della malattia e la probabilità di sopravvivenza dopo l’intervento:
  • esistono delle varianti, tra cui il MELDNa (che include il valore sierico del sodio) e il Pediatric End-Stage Liver Disease (PELD) per i pazienti < 12 anni;
  • la guida del NICE raccomanda di monitorare i pazienti con Cirrosi epatica con il punteggio MELD:
    • calcolare il punteggio ogni 6 mesi nei pazienti con Cirrosi compensata;
    • considerare il punteggio ≥ 12 come alto e a rischio di complicazioni.
  • Il punteggio MELD ha una migliore capacità predittiva nella valutazione della mortalità post-intervento.

Prevenzione e screening

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Prevenzione

• Trattare il disturbo sottostante:
  • disturbo da abuso di alcol;
  • carenza di alfa-1antitripsina (AAT);
  • epatite autoimmune;
  • emocromatosi;
  • infezione cronica da HBV e HCV;
  • malattia non alcolica del fegato grasso (NAFLD).

Immagine 01

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Immagine 01. Gli angiomi a ragno sono costituiti da un’arteriola centrale circondata da vasi più piccoli, tipicamente localizzati sulle regioni del tronco, del viso e degli arti superiori. Alla digitopressione o alla compressione con vetrino, l’arteriola centrale pulsa. Possono essere anche ritrovati in caso di gravidanza a causa dello stato iperestrogenico.

Immagine 02

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Immagine 02. L’eritema palmare si riscontra frequentemente sulle eminenze tenar e ipotenar in pazienti con Cirrosi epatica, pur non essendo un segno patognomonico. Può anche essere riscontrato in pazienti in gravidanza ed affetti da artrite reumatoide, disturbi endocrini ed alcune forme di leucemia.

Immagine 03

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Immagine 03. Le unghie di Terry sono principalmente associate all’ipoalbuminemia. Classicamente, i due terzi prossimali della lamina ungueale appaiono bianchi mentre il terzo distale assume un colorito rosastro.

Immagine 04

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Immagine 04. Versamento ascitico severo in un paziente di 64 anni, maschio affetto da Cirrosi epatica su base alcolica.

Immagine 05

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Immagine 05. Ecografia addominale che mostra un fegato cirrotico ad architettura nodulare con ascite moderata.