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Definizione

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• La colangite sclerosante primaria è una malattia cronica del fegato caratterizzata da infiammazione, distruzione, fibrosi, progressivo restringimento e dilatazioni sacculari dei dotti biliari.
• L’eziologia non è chiara, ma sembra avere probabilmente una componente genetica o autoimmune. Colpisce comunemente i pazienti di mezza età con malattie infiammatorie intestinali (IBD).
• Esistono 2 tipi di colangite: la colangite sclerosante primaria dei grandi dotti, che può essere vista sulla colangiografia e la colangite sclerosante primaria a piccoli dotti, dove una biopsia epatica si rende necessaria per vederne le caratteristiche. La maggior parte dei pazienti sviluppa Cirrosi e insufficienza epatica.

• PSC dei grandi dotti:
  • caratteristiche biochimiche che giustificano una colestasi con elementi tipici dei dotti biliari sulla colangiografia;
  • la diagnosi viene confermata una volta che le cause di colangite sclerosante secondaria vengono escluse;
• PSC dei piccoli dotti:
  • elementi biochimici e della colangiografia tipici della colestasi; colangiogramma quasi normale;
  • nei pazienti con o senza malattia infiammatoria intestinale gli elementi tipici vengono evidenziati tramite biopsia epatica; circa il 20% dei casi progredisce verso la PSC dei grandi dotti.

Epidemiologia

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• Si osserva una leggera predominanza femminile tra i pazienti con colangite sclerosante primaria (senza colite ulcerosa), anche se gli uomini comprendono il 60%-70% dei pazienti con colite ulcerosa associata; in generale poi è una patologia più comune nei pazienti di mezza età con malattia infiammatoria intestinale (IBD).
• Secondo alcuni studi, in nord America ed in Europa l’incidenza è dello 0,77 per 100.000 abitanti/l’anno, l’età media alla diagnosi è 41 anni (range compreso tra 35-47 anni), di cui il 68% è stato diagnosticato con una malattia infiammatoria intestinale ed il rapporto maschi/femmine sembra essere 1,84:1.
• Negli Stati Uniti l’età media alla diagnosi è 44 anni (range 11-81 anni), di cui il 64,5% sembra avere una malattia infiammatoria intestinale, specie negli uomini. L’incidenza, minore nei bambini rispetto agli adulti, è del 4,03 per 100.000 abitanti e tra i due sessi non sembra particolarmente differente.
• Un possibile fattore di rischio è rappresentato tra i figli e i fratelli di pazienti affetti da PSC.

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Eziologia e patogenesi

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• L’esatta eziologia della PSC è sconosciuta, ma si pensa ad una componente genetica o autoimmune. Perciò:
  • il rischio genetico primario è attribuibile al gene HLA-B, ma anche la regione HLA classe II sembra implicata;
  • difetti nel gene ABCB4 (MDR3) sono una probabile causa di PSC dei piccoli dotti nei bambini.
• Le lesioni tipiche della PSC sono di tipo cronico-progressivo e si manifestano nei piccoli, medi e grandi dotti biliari. La fibrosi periduttale concentrica infiammatoria e obliterante (“pelle di cipolla”) porta alla stenosi biliare. Inizialmente le lesioni sono limitate ai tratti portali, con un infiltrato di cellule infiammatorie miste (linfociti, neutrofili, plasmacellule) che di solito è più intenso intorno ai dotti biliari. I colangiociti contribuiscono alla risposta infiammatoria e fibrotica attraverso una maggiore espressione di molecole di adesione, citochine infiammatorie e profibrogene oltre alle chemochine. La perdita dei dotti biliari, la proliferazione duttale disorganizzata e la Cirrosi derivano da un’infiammazione portale persistente, dalla fibrosi periportale e dalla distruzione dei dotti biliari. Il processo fisiopatologico di infiammazione e i processi fibrotici possono rimanere latenti per anni prima dell’insorgenza clinica. Una PSC senza trapianto può progredire verso l’insufficienza epatica e la morte prematura.
• Risulta difficile determinare se le lesioni nel fegato e nei tessuti dei dotti biliari siano causa primaria o secondaria all’infiammazione e alla colestasi, per la variabilità nella presentazione clinica, nel decorso della malattia e nelle comorbidità. Le ipotesi sui possibili fattori scatenanti includono: infezioni o altro priming immunologico in individui con predisposizione genetica sottostante, lesioni immunitarie mirate, lesioni vascolari e lipidi biliari tossici con conseguente “arteriosclerosi del dotto biliare”.

Anamnesi ed esame obiettivo

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• Circa il 50% dei pazienti è asintomatico alla presentazione iniziale con enzimi epatici nella norma.  In caso contrario i sintomi includono: prurito, dolore addominale al quadrante superiore destro, affaticamento, perdita di peso, confusione e ittero. Raramente il paziente può presentare i sintomi di una complicazione della PSC, come: Colelitiasi o Colangiocarcinoma e cancro alla cistifellea, colangite, pancreatite acuta, Cirrosi epatica o segni/sintomi di insufficienza epatica acuta o cancro colorettale.

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• L’insorgenza della malattia è di solito insidiosa e quiescente: può esserci colestasi in rapido peggioramento e attacchi di colangite acuta possono verificarsi con lo sviluppo di stenosi benigne dominanti o colangiocarcinoma. Una progressione più costante della malattia è legata agli stadi avanzati della cirrosi.
• Durante l’anamnesi è importante chiedere di tutti i farmaci assunti nelle 6 settimane precedenti, comprese le vitamine, i farmaci a base di erbe e altre sostanze, per aiutare ad escludere altre cause di colestasi. Bisogna inoltre raccogliere informazioni su una storia (personale o familiare) suggestiva di malattia infiammatoria intestinale se non già diagnosticata e di una possibile precedente chirurgia biliare (che aumenta la probabilità di ostruzione dei dotti). Una storia familiare di malattia epatica colestatica può indicare un disordine ereditario così come l’alcol è considerato un fattore di rischio. In caso di colestasi prolungata il paziente può presentare steatorrea.
• L’esame obiettivo è normale in circa il 50% dei soggetti alla presentazione iniziale, mentre in caso contrario può evidenziarsi epatomegalia, Splenomegalia e ittero. Xantomi possono apparire intorno agli occhi, al collo, al petto, alla schiena e alle superfici estensorie. Alcuni pazienti possono avere segni di colangite acuta, insufficienza epatica acuta o Cirrosi epatica a seconda dello stadio della malattia, presentando epatosplenomegalia, dolore nel quadrante superiore destro e distensione addominale con liquido ed ascite (rara alla diagnosi).

Diagnosi

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• Il paziente tipico è solitamente di sesso maschile, giovane o di mezz’età, con malattia infiammatoria intestinale, che ha riscontrato anomalie negli enzimi epatici o segni clinici di colestasi. La diagnosi di PCS è di solito orientata in base ad enzimi epatici anormali che suggeriscono una colestasi, identificazione di stenosi fibrotiche del sistema biliare intraepatico o extraepatico o di entrambi sulla colangiografia, oppure dopo aver escluso le cause secondarie di colangite o di altri disturbi colestatici. Una piccola porzione di pazienti viene diagnosticata in presenza di colangiografia normale ma caratteristiche cliniche, biochimiche e istologiche tipiche.

• Tra gli esami del sangue per valutare l’estensione della malattia e per escludere altre cause di patologie epatiche ritroviamo: bilirubina totale, fosfatasi alcalina, AST, ALT, gamma-glutamil-transpeptidasi (GGT), tempo di protrombina, anticorpo antimitocondriale (AMA) per valutare la Cirrosi biliare primaria ed immunoglobulina G4 (IgG4) per valutare la colangite associata alle IgG4.
• L’ecografia addominale volge a cercare i dotti extra ed intraepatici dilatati e le lesioni di massa.
• La colangiografia è una metodica raccomandata per la diagnosi:
  • la colangiopancreatografia a risonanza magnetica (MRCP) è la metodica di prima scelta;
  • la colangiopancreatografia retrograda endoscopica (ERCP) viene utilizzata nei casi equivoci, spesso in combinazione con l’ecografia endoscopica.
• L’uso di routine di tecniche endoscopiche diverse dall’ERCP (come l’ecografia endoscopica, l’ecografia intraduttale o l’endomicrosopia confocale) non sono suggerite per la diagnosi di PSC.
• La colonoscopia è raccomandata negli adulti senza storia precedente o sintomi di malattia infiammatoria intestinale così come nei bambini confermati PSC che presentano diarrea, blocco nella crescita ed anemia.
• Una biopsia epatica non è necessaria nei pazienti con risultati certi su MRCP o ERCP.

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Terapia

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• Il trapianto di fegato è purtroppo l’unica terapia che ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza ed è raccomandato per la malattia avanzata negli adulti e nei bambini, così come nei pazienti con displasia colangiocitaria o colangite batterica grave ricorrente.
• Nonostante non ci siano prove che suggeriscano l’efficacia di qualsiasi terapia farmacologica (studio Cochrane del 2017), tra di essi ritroviamo:
  • corticosteroidi e altri agenti immunosoppressivi raccomandati nei pazienti con sindromi da sovrapposizione;
  • acido ursodeossicolico (UDCA, ursodiolo): non è raccomandato per il trattamento specifico di PSC ma come chemioprevenzione del cancro colorettale nei pazienti con colite ulcerosa e PSC. L’UDCA può migliorare la biochimica epatica ma non i risultati clinici ed ad alte dosi può aumentare il rischio di morte o trapianto in 5 anni.
• La terapia iniziale delle stenosi dei dotti biliari dominanti con ERCP terapeutica include la dilatazione endoscopica con o senza stenting accompagnata da una copertura antibiotica profilattica, farmaci FANS, stenting pancreatico e anticoagulanti.
• Per la colangite acuta è possibile usare antimicrobici e correggere l’ostruzione del dotto biliare nelle stenosi dominanti.
• Il trattamento delle complicazioni comprende:
  • trattamento del prurito: la terapia iniziale è con sequestranti degli acidi biliari, rifampicina, antagonisti orali degli oppiacei o sertralina se refrattari ai sequestranti degli acidi biliari. Se il prurito peggiora eseguire una colangiopancreatografia retrograda endoscopica per escludere una stenosi dominante;
  • trattamento della stanchezza: identificare e trattare le possibili cause alternative e raccomandare attività fisica, consulenza e l’igiene del sonno;
  • per malassorbimento/malnutrizione: integrare le vitamine A, E e K quando è presente colestasi manifesta o steatorrea o quando i livelli di queste vitamine sono bassi; somministrare vitamina K per via parenterale prima di procedure invasive in presenza di colestasi manifesta o in caso di sanguinamento; supplementare il Calcio e vitamina D in pazienti con colestasi e per la prevenzione dell’osteoporosi;
  • per il Colangiocarcinoma la resezione chirurgica può essere eseguita in pazienti senza cirrosi.
• Per la gestione del follow-up è importante escludere un Colangiocarcinoma nei pazienti con peggioramento delle biochimiche epatiche o perdita di peso. Un’ecografia annuale è raccomandata per rilevare anomalie della cistifellea così come la colonscopia per lo screening del cancro colorettale è raccomandata ogni 1-2 anni per i pazienti con PSC e malattie infiammatorie intestinali. La densità minerale ossea va controllata ogni 2-3 anni per rilevare l’Osteoporosi o l’osteopenia (dovuta all’osteodistrofia epatica) ed una colecistectomia è consigliata se viene rilevata una qualsiasi lesione alla cistifellea, indipendentemente dalle dimensioni.
• Un monitoraggio specialistico con consulenza preconcezionale è raccomandato per le pazienti con PSC e Cirrosi che cercano una gravidanza a causa del maggior rischio di complicazioni fetali e materne.

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Prognosi

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• La sopravvivenza stimata a 10 anni è del 65%. I pazienti con stenosi dominante hanno una sopravvivenza minore, mentre migliori risultati sono stati riportati nei pazienti con malattia asintomatica, pazienti con colangite sclerosante primaria a piccoli dotti senza progressione verso la malattia a grandi dotti e pazienti con risposta biochimica (fosfatasi alcalina < 1,5 volte il limite superiore della norma). La stenosi dominante, la malattia infiammatoria intestinale e la candidosi biliare sono associate a una minore sopravvivenza indipendentemente dal trapianto. I fattori prognostici negativi includono un aumento della bilirubina, un aumento della fosfatasi alcalina e una diminuzione delle piastrine.
• La mortalità è stimata all’1,9% media annua nei pazienti con PSC. Tuttavia questa patologia sembra essere associata a una minore mortalità una volta entrate in lista d’attesa per il trapianto di fegato rispetto ad altre malattie epatiche allo stadio terminale. La colangite batterica non è associata a un aumento del rischio di rimozione dalla lista d’attesa per morte o deterioramento clinico nei pazienti con PSC.
• I modelli prognostici sono difficili da applicare a causa del lungo e imprevedibile decorso nei sottogruppi di pazienti. ll punteggio Mayo specifico per la colangite primaria o il modello di malattia epatica allo stadio finale (MELD) possono essere utili nella malattia all’ultimo stadio.
• La malattia infiammatoria intestinale sembra peggiorare dopo il trapianto fino al 50%-60% dei pazienti con PSC.
• Le recidive colangiografiche e istologiche della PSC (20-30% di rischio), che possono portare a disfunzione dell’innesto e colangite, dipendono dall’esclusione di altri disturbi che causano una rigidità non anastomotica, compresi il rigetto cronico e gli insulti vascolari.
• Una recidiva può portare al ritrapianto (20% dei casi) o alla morte. I fattori di rischio possono includere: malattia infiammatoria intestinale attiva che richiede una terapia con corticosteroidi, presenza di colon intatto, sesso maschile, Colangiocarcinoma presente prima del trapianto e storia di rigetto cellulare acuto. In questo caso i pazienti hanno tassi più elevati di rigetto cellulare acuto e presenza dell’allele HLA DR8. Un colon intatto è associato ad un aumento del rischio di recidive dopo il trapianto di fegato. La PSC è associata con il più alto rischio di sviluppare una malignità non cutanea dopo il trapianto di fegato rispetto ad altre malattie epatiche.
• Prevenzione e screening non sono applicabili per la PSC.

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Immagine 05. Colangite primaria sclerosante all’eco-Doppler: il dotto biliare comune è dilatato, si nota epatosplenomegalia. Ecostruttura fine e grossolana del fegato e irregolarità del bordo che riflettono una lieve cirrosi. Linfonodi multipli di porta hepatis.

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Immagine 06. Caratteristiche tipiche della colangite sclerosante primitiva. (A) aspetto di perline (frecce), (B) aspetto dell’albero potato e (C) stenosi a fascia (frecce).

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Immagine 07. Orlatura diffusa del sistema biliare intraepatico con aspetto ad albero ramificato, con dilatazioni sacculari (freccia) e stenosi segmentaria delle vie biliari extraepatiche. Notare la stenosi dominante del dotto epatico sinistro (punta della freccia), con dilatazione prossimale alla stenosi.

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Immagine 08. Ispessimento della parete duttale in un uomo di 54 anni con PSC. L’immagine alla TAC con contrasto mostra un ispessimento della parete del dotto biliare comune (punte delle frecce). Si noti la presenza di Cirrosi e complicanze dell’ipertensione portale, tra cui splenomegalia, ascite e collaterali retroperitoneali.