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Definizione

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• La dermatite erpetiforme (anche detta Malattia di Duhring, Malattia di Duhring-Brocq) è una condizione cronica della pelle causata dall’iperreattività autoimmune al glutine e caratterizzata clinicamente da lesioni cutanee diffuse, pruritiche e polimorfe. È considerata la manifestazione cutanea della malattia celiaca, nonostante spesso i sintomi intestinali siano assenti. Quando presente, il trattamento della malattia celiaca mediante l’astensione dal glutine è risolutiva anche per le lesioni cutanee.
• La dermatite erpetiforme è associata ad altre malattie autoimmuni, come la tiroidite di Hashimoto e il morbo di Graves, ed a neoplasie ematologiche, come il linfoma intestinale e il linfoma non-Hodgkin.

Epidemiologia

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• É tipica della razza caucasica di discendenza nordeuropea, mentre è molto rara negli asiatici e negli afroamericani.
• Insorge tipicamente all’età di 30-40 anni con rapporto M:F 2:1, nonostante siano stati segnalati casi di dermatite erpetiforme in tutte le età. È molto rara nei bambini.
• L’incidenza riportata nelle popolazioni di origine nordeuropea è di 0,4-2,6 per 100.000 abitanti. La prevalenza riportata nelle stesse popolazioni su 100.000 risulta essere di 1,2-39,2 per 100.000 abitanti.

Probabili fattori di rischio

• Tra i fattori di rischio, vi è la predisposizione genetica. Si è visto infatti che il 18% dei pazienti con dermatite erpetiforme ha un parente di primo grado con la stessa condizione clinica (circa 15 volte superiore rispetto alla popolazione generale).
• La predisposizione genetica è basata sull’aplotipo leucocitario umano HLA-DQ2 o HLA-DQ8, che sembrerebbero avere un ruolo nella risposta immunitaria ai peptidi di gliadina (come nella malattia celiaca). Quindi, considerato il carattere ereditario della condizione, è importante valutare un’eventuale anamnesi familiare positiva per celiachia in un paziente con sospetta dermatite erpetiforme.

Eziologia e patogenesi

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• La dermatite erpetiforme e la malattia celiaca sono entrambe manifestazioni autoimmuni di ipersensibilità al glutine, mediate da anticorpi di tipo IgA. Sono influenzate da suscettibilità genetica determinata da specifici aplotipi HLA, e da fattori ambientali, come lo iodio e il fumo.
• La patogenesi sembra essere correlata a depositi granulari di immunoglobuline di tipo A (IgA) che si accumulano agli apici delle papille epidermiche o talvolta lungo la membrana basale. Si pensa che queste IgA possano scatenare successivamente una risposta infiammatoria con infiltrato neutrofilico e vescicolazione della cute. Gli anticorpi IgA sono specifici per la transglutaminasi epidermica (eTG), un autoantigene cutaneo che assume un ruolo primario nella dermatite erpetiforme, e la transglutaminasi tissutale (tTG). In particolare, il sottotipo tTG2 è l’autoantigene che scatena la malattia celiaca, mentre tTG3 sembra essere il sottotipo coinvolto nelle manifestazioni cutanee. Entrambi gli anticorpi diminuiscono, fino a diventare non rilevabili, con l’aderenza alla dieta senza glutine.

Sintomatologia e EO

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• Il quadro clinico è dominato da una sensazione di forte prurito, che spesso precede le eruzioni cutanee. Vi può essere anche coinvolgimento intestinale con dolore e diarrea, soprattutto nei bambini (solitamente è asintomatico negli adulti). Ha un andamento stagionale, essendo più frequente nei mesi estivi.
• Dal punto di vista clinico, le lesioni sono distribuite simmetricamente su superfici estensorie dei gomiti (90% dei pazienti) e delle ginocchia (30%). Altre sedi interessate possono includere spalle, cuoio capelluto, regione nucale, natiche, regione sacrale, viso e inguine. Sono caratterizzate da elevato polimorfismo clinico, per cui possiamo trovare: papule eritematose sormontate da vescicole simil-erpetiche come lesioni primarie, e successivamente erosioni ed escoriazioni da grattamento a causa dell’intenso prurito. In seconda analisi, possono comparire eritema, placche orticariodi e petecchie palmoplantari, quest’ultime relativamente più frequenti nei bambini. A seguito della guarigione delle lesioni, è possibile che permanga un’iperpigmentazione o ipopigmentazione post-infiammatoria nelle sedi interessate.

Capo, occhi, orecchie, naso e gola

• Le lesioni mucosali (vescicole, erosioni e ulcerazioni) possono essere dovute alla malattia celiaca in sè o, meno frequentemente, alla dermatite erpetiforme associata.
• È molto importante il monitoraggio del cavo orale sia nei bambini che negli adulti, per eventuali erosioni mucosali e per alterazioni a carico dei denti, come eruzione dentale ritardata e altri difetti dello smalto dentale (scanalature orizzontali, solchi visibili, anomalie di colore).

Diagnosi

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• La suggestività clinica è fondamentale per il sospetto diagnostico. Successivamente bisogna indagare per anamnesi familiare ed effettuare una biopsia diagnostica:
  • il test di immunofluorescenza diretta (IFD) della cute perilesionale mostra deposito granulare di IgA sugli apici delle papille dermiche, che ne conferma la diagnosi;
  • il referto istologico in ematossilina ed eosina (H ed E) della lesione (con vescicola intatta, se possibile) mostra una fessura subepidermica con infiltrato neutrofilico. Queste caratteristiche, tuttavia, non sono specifiche per la dermatite erpetiforme.
• Tra i test sierologici, la ricerca degli anticorpi anti-endomisio e anti- tTg sono i più usati e forniscono una conferma diagnostica.

Panoramica dei test

• L’immunofluorescenza diretta (IFD) per rilevare i depositi granulari di IgA, effettuata su cute perilesionale, è il gold standard.
• I test che ne confermano la diagnosi sono: istopatologia della cute lesionata e i test sierologici per gli anticorpi IgA contro l’endomisio, la transglutaminasi tissutale e la transglutaminasi epidermica. Se tutti i test di conferma sono negativi, si effettua uno studio genetico.

Esami del sangue

• Tra i test sierologici di conferma troviamo:
  • gli anticorpi anti-endomisio (EMA) tramite test di immunofluorescenza indiretta, che rilevano la dermatite erpetiforme con una sensibilità di circa il 75%-100% e una specificità che si avvicina al 100%;
  • gli anticorpi contro la transglutaminasi tissutale (tTG) mediante saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA), con una sensibilità del 49%-100% e una specificità quasi del 100%;
  • gli anticorpi anti-transglutaminasi epidermica (eTG) tramite ELISA, con una sensibilità del 71%-100% e una specificità di quasi il 100%.
• I test sopracitati possono risultare negativi o con un basso titolo in pazienti che seguono una rigorosa dieta senza glutine.
• La ricerca di anticorpi anti-gliadina o anti-reticulina non è di routine poiché non sono considerati non così sensibili o specifici per la dermatite erpetiforme.

Biopsia ed esame istopatologico

• È necessario ottenere una biopsia della lesione (una vescicola intatta se possibile) e una della cute perilesionale senza alcuna anomalia visibile:
  • all’ IFD di cute perilesionale è diagnostico il rilevamento di depositi granulari di IgA sugli apici delle papille dermiche, o talvolta lungo la membrana basale. I depositi di IgA si risolvono gradualmente con la dieta senza glutine, ma non con la terapia farmacologica;
  • se l’IFD è inconcludente, si esegue esame istopatologico della lesione, che mostra uno scollamento sottoepidermico con accumulo di neutrofili nelle papille dermiche e infiltrato infiammatorio misto perivascolare. I risultati, però, sono tipici della maggior parte dei pemfigoidi e perciò risultano essere poco specifici, utili solo a supportare la diagnosi. (ripetitivo, si può eliminare secondo me)

Terapia

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• Il trattamento principale si basa su una rigorosa dieta senza glutine, e porta alla risoluzione graduale delle lesioni nel corso di mesi o anni. I pazienti devono quindi evitare grano, orzo e segale, alcuni additivi alimentari e alcuni farmaci. L’avena pura non contiene glutine e sembra essere tollerata dalla maggior parte dei pazienti. Nonostante questo, bisognerebbe introdurla con cautela per valutare eventuali reazioni avverse. L’avena commerciale, al contrario, andrebbe evitata in quanto spesso è contaminata dal glutine. Una corretta dieta senza glutine consente di ridurre o eliminare del tutto il dapsone nella maggior parte dei pazienti con dermatite erpetiforme.
• La compliance totale ad una dieta gluten-free è però molto complicata. Per questo motivo può essere utile la consultazione di un dietologo e il coinvolgimento in gruppi di supporto.
• Per il trattamento delle lesioni cutanee in fase attiva si usa:
  • dapsone per via orale, considerato il trattamento di prima linea; fornisce una rapida soppressione delle lesioni cutanee e del prurito entro pochi giorni dall’inizio del trattamento. Prima di iniziare il trattamento bisogna fare uno screening per la carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) e monitorare emocromo, conta reticolocitaria e pannelli di funzionalità epatica e renale. Si inizia con 25-50 mg/giorno e si regola in base ai sintomi (solitamente la dose efficace è 1 mg/kg/die). Viene usato come trattamento sintomatico (per alleviare il prurito), in aggiunta alla dieta senza glutine, per i primi mesi/anni. Successivamente è necessario sospendere l’utilizzo del dapsone per i possibili effetti avversi;
  • sulfasalazina o sulfametossipiridazina, come alternative al dapsone, qualora questo fosse inefficace o controindicato; sono farmaci con una risposta simile al dapsone, da usare sempre in aggiunta alla dieta senza glutine;
  • tutti e tre i farmaci sopra descritti sono associati a effetti avversi potenzialmente gravi ed è necessario sempre il monitoraggio del paziente durante il trattamento.
• I corticosteroidi topici e antistaminici orali sono ulteriori alternative per il trattamento del prurito.
• È raccomandato un monitoraggio regolare per valutare l’aderenza alla dieta e per verificare la presenza di altre condizioni associate, tra cui la malattia celiaca o malignità tumorali.

Immagine 01

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Immagine 01. Vescicole e papule localizzate bilateralmente sulle ginocchia, suggestive di dermatite erpetiforme.

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Immagine 02. Vescicole erpetiformi presenti nella zona estensoria del gomito, indicative di dermatite erpetiforme.

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Immagine 03. Lesioni secondarie da grattamento in paziente con dermatite erpetiforme: da notare le erosioni e le croste.

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Immagine 04. Istopatologia della dermatite erpetiforme: da notare la vescicolazione subepidermica e l’infiltrato neutrofilico.

Immagine 05

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Immagine 05. IFD della dermatite erpetiforme: da notare i depositi granulari di IgA sugli apici delle papille dermiche.