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Definizione

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• L’eritema multiforme, o eritema polimorfo, è una reazione infiammatoria caratterizzata da un’eruzione mucocutanea acuta e solitamente autolimitata che colpisce < 10% della superficie corporea. Viene contraddistinta da lesioni a bersaglio o a iride, che si distribuiscono principalmente nelle sedi acrali e, nelle forme più gravi, interessano anche le mucose.

• È più comunemente causata dall’infezione da virus Herpes Simplex. Altre cause includono altri virus (soprattutto il virus dell’Epatite C), ma anche alcune infezioni batteriche, o farmaci come sulfamidici, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), anticonvulsivanti e alcuni antibiotici, vaccini.

• Per tanto tempo è stata considerata la forma più lieve della sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, ma ad oggi è considerata un’entità a sé stante.
• I disturbi bollosi acuti comprendono:
  • l’eritema multiforme bolloso, caratterizzato da:
    • la presenza di lesioni “a bersaglio” tipiche o atipiche rilevate, che esitano in una esfoliazione cutanea a tutto spessore;
    • un interessamento cutaneo inferiore al 10% della superficie del corpo;
  • la sindrome di Stevens-Johnson, caratterizzata da:
    • la presenza di macule eritematose o purpuriche diffuse o lesioni a bersaglio piatte atipiche che esitano in una esfoliazione cutanea a tutto spessore;
    • un interessamento cutaneo in < 10% della superficie del corpo;
  • la sindrome da sovrapposizione con la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN), caratterizzata da:
    • un interessamento della superficie cutanea in una percentuale dal 10 al 30%;
    • la presenza di macule purpuriche diffuse o lesioni a bersaglio piatte atipiche che esitano in una esfoliazione cutanea a tutto spessore;
  • la necrolisi epidermica tossica con macchie, caratterizzata da:
    • un interessamento cutaneo > 30% della superficie del corpo;
    • la presenza di macule purpuriche diffuse o lesioni a bersaglio piatte atipiche che esitano in una esfoliazione cutanea a tutto spessore;
  • la necrolisi epidermica tossica senza macchie, caratterizzata da:
    • un interessamento > 10% della superficie cutanea del corpo;
    • la presenza di ampi strati epidermici che si sfaldano non preceduti da alcuna macula purpurea o lesione a bersaglio.

Immagine 01

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Immagine 01. Eritema multiforme alle mani.

Immagine 02

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Immagine 02. Semplice herpes labiale associato a eritema multiforme.

Tipi

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• L’eritema multiforme può essere classificato clinicamente in eritema multiforme minore ed eritema multiforme maggiore a seconda dell’estensione delle lesioni sulla superficie cutanea e del coinvolgimento o meno della mucosa:
  • l’eritema multiforme minore è tipicamente caratterizzato da un coinvolgimento minimo della mucosa (infatti, l’interessamento è limitato a ≤1 superficie mucosale);
  • l’eritema multiforme maggiore (EMM) ha un coinvolgimento delle mucose più esteso (≥ 2 superfici mucosali) e presenta anche un coinvolgimento della cute più o meno esteso.

• La sindrome di Fuchs, un tipo particolare di eritema multiforme maggiore, caratterizzata da:
  • la presenza di lesioni solo sulle mucose (la sindrome interessa in modo specifico le mucose orali, oculari e genitali);
  • un’associazione prevalente con l’infezione da Mycoplasma pneumoniae.
• L’eritema multiforme può inoltre essere classificato come isolato (o acuto), ricorrente o persistente:
  • l’eritema multiforme ricorrente, in cui:
    • vi sono almeno 3 episodi di eruzione esantematica in un anno (costituita da lesioni a bersaglio) simmetricamente distribuita, con frequente coinvolgimento della mucosa orale;
    • la durata media è di circa 6,5 anni;
    • nel 60% dei casi è di natura idiopatica o può essere causato da infezione da virus di epatite C, da virus Herpes Simplex, Mycoplasma pneumoniae, e mestruazioni; spesso è refrattario alla terapia antivirale;
    • l’eritema multiforme ricorrente è stato riscontrato in circa il 14% dei bambini e si presenta con le seguenti caratteristiche:
      • colpisce maggiormente il sesso maschile;
      • è associato al virus Herpes Simplex o a cause idiopatiche ed è più refrattario al trattamento immunosoppressivo;
      • ha un maggiore rischio di ospedalizzazione;
      • le lesioni si localizzano prevalentemente in sede acrale, con frequente coinvolgimento del cavo orale (77%), in particolare delle labbra, ma è stato osservato un interessamento più frequente anche delle altre mucose rispetto alla popolazione adulta.
  • L’eritema multiforme persistente, una variante estremamente rara caratterizzata da:
    • la comparsa continua di lesioni bollose o papulonecrotiche che interessano la cute e/o le mucose, in assenza di una remissione completa della patologia;
    • la possibile associazione con tumori maligni, malattie infiammatorie intestinali o infezione da virus Epstein Barr (EBV);
    • una più rara associazione con il tumore renale, gastrico e ovarico e con la malattia infiammatoria cronica intestinale.

Epidemiologia

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• L’incidenza annuale non è nota, sebbene si stimi che sia molto inferiore all’1%.
• Si verifica più frequentemente nei giovani adulti di età compresa tra 20 e 40 anni e mostra una leggera predominanza maschile. Anche i bambini e gli anziani possono essere colpiti.

Eziologia e patogenesi

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• Nel 90% dei casi la causa scatenante dell’eritema polimorfo è da riferirsi a un’infezione:
  • il virus dell’Herpes Simplex è l’agente patogeno più comunemente associato;
  • Mycoplasma pneumoniae è anche associato all’eritema multiforme, in particolare nei bambini;
  • altri agenti virali scatenanti riportati includono l’epatite C, il Citomegalovirus (CMV), l’HIV e il virus Varicella-Zooster;
  • Chlamydia pneumoniae è stato segnalato come agente eziologico di eritema multiforme in 7 pazienti di età 3-29 anni, in una serie di casi;
  • gli agenti fungini riportati includono Histoplasma capsulatum;
  • gli agenti parassitari riportati includono Trichomonas e Toxoplasma gondii.
• In <10% dei casi la causa di eritema multiforme è da riferirsi a farmaci; in particolare i più comuni includono:
  • antibiotici, in particolare sulfamidici, eritromicina, penicilline, tetracicline e nitrofurantoina;
  • farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS);
  • anticonvulsivanti, compresi fenobarbital, fenitoina, carbamazepina e acido valproico.
• Altri rari fattori scatenanti dell’eritema multiforme riportati includono:
  • gli additivi alimentari;
  • i tumori maligni come leucemia e linfoma spesso associati ai tumori degli organi solidi (come il tumore delle cellule renali e il tumore gastrico);
  • le mestruazioni;
  • la malattia infiammatoria intestinale;
  • i vaccini (difterite e tetano, epatite B, influenza H., influenza, MMR, meningococco, pneumococco, vaiolo).
• Rispetto alla sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, l’eritema multiforme appare raramente causato da patologie neoplastiche, malattie vascolari e del collagene o HIV.
• In più del 50% dei pazienti con eritema multiforme ricorrente non è stata evidenziata alcuna causa.

Patogenesi

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• L’ipotesi attuale è che l’eritema multiforme sia causato da una reazione citotossica mediata da cellule T:
  • in particolare alcuni studi suggeriscono una componente autoimmune con una maggiore espressione di interferone-γ in casi di eritema multiforme causato dall’infezione da virus Herpes Simplex;
  • le reazioni di ipersensibilità mediate dalle cellule T possono essere coinvolte nell’eritema multiforme legato ai farmaci;
  • può essere presente una componente genetica che dà una certa suscettibiltà, come HLA-DQB1 * 0301.

Sintomatologia ed Esame Obiettivo

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Immagine 03

Immagine 03. Eritema multiforme a livello del braccio.

• Di solito si tratta di una patologia asintomatica ma a volte le lesioni possono essere descritte come dolorose, urenti o pruriginose.

Esame obiettivo

• Può essere presente febbre.

Cute

• Le lesioni cutanee:
  • si ritrovano solitamente a livello delle superfici estensorie delle estremità distali, ma possono essere presenti anche sui palmi delle mani e sulla pianta dei piedi;
  • meno comunemente colpiscono il tronco o il viso;
  • coinvolgono le mucose nel 25-60% dei casi;
  • si manifestano con un esordio improvviso (entro 24 ore e entro 72 ore si ha la completa manifestazione del quadro), permangono tipicamente per ≥ 1 settimana (a differenza delle lesioni orticarioidi che persistono nello stesso sito per < 24 ore);
  • la classica lesione a bersaglio (targetoide) ha una forma rotonda regolare e si presenta rilevata (< 3 cm di diametro), definita da 3 zone concentriche:
    • la parte centrale rosso scuro che può mostrare vesciche;
    • una zona rosa di edema palpabile che circonda il centro;
    • un anello periferico rosso;
  • possono essere riscontrate anche lesioni atipiche, rilievate e circolari, con 2 zone di colorazione, generalmente costituite da una papula centrale più chiara, bolle o placche circondate da una regione più scura rossa, marrone o viola;
  • lesioni di vari stadi morfologici possono verificarsi insieme, tra cui:
    • macule multiple, nettamente circoscritte, rosse o rosa che diventano papulose;
    • le papule possono espandersi in placche di diversi centimetri di diametro;
    • possono presentarsi croste o vesciche al centro della lesione;
  • lesioni a bersaglio piatte atipiche sempre dalla forma circolare ma con una vescica centrale sono più comuni nella sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica che nell’eritema multiforme;
  • le lesioni sul tronco che si diffondono distalmente sono più caratteristiche della sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica.
• Si ha negatività al segno di Nikolsky (esso risulta al contrario positivo nella sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica, in cui strofinando con un dito la cute sana in prossimità di una lesione si manifesta uno scollamento caratteristico dell’epidermide).

Immagine 04

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Immagine 04. Eritema multiforme sul palmo delle mani. Da notare le tipiche lesioni a bersaglio con 3 strati concentrici: la parte centrale rosso scuro con vesciche; una zona rosa di edema palpabile che circonda il centro; un anello periferico rosso.

Sedi mucosali

• La mucosa orale è la superficie mucosale più comunemente coinvolta, con diverse caratteristiche:
  • le sedi predominanti sono al livello del labbro, della lingua e della mucosa buccale, siti meno comuni sono il pavimento della bocca, il palato e le gengive;
  • le labbra possono apparire gonfie;
  • possono essere presenti macule eritematose che possono evolvere in vesciche che si rompono lasciando erosioni coperte da pseudomembrane gialle.

• Le manifestazioni oculari sembrano più comuni nella sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN) che nell’eritema multiforme maggiore (EMM) nei pazienti ospedalizzati.
• Meno frequentemente, le lesioni possono essere individuate a livello dei genitali.

Immagine 05

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Immagine 05. Eritema multiforme in mucosa labiale.

Diagnosi

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• La diagnosi di eritema multiforme può essere fatta clinicamente, sulla base della presentazione tipica che comprende:
  • la lesioni cutanee a distribuzione simmetrica a livello delle estremità distali, con esordio e decorso caratteristico;
  • il possibile coinvolgimento delle mucose, in relazione ai vari tipi di eritema multiforme;
  • la presenza di lesioni a bersaglio rilevate tipiche e atipiche;
  • il coinvolgimento di < 10% della superficie corporea con successiva esfoliazione della cute a tutto spessore;
  • più comunemente, si ha una storia di coesistenza, o recente, infezione da virus Herpes Simplex, o si ha una storia di una recente assunzione di farmaci nei 7-21 giorni precedenti la comparsa delle lesioni;
  • esclusione di altri disturbi.

Panoramica dei test

• I test non sono necessari quando il quadro clinico è chiaro.
• Bisogna considerare la biopsia cutanea per escludere altre condizioni, se la diagnosi clinica è incerta.
• Può essere considerato il test per il virus Herpes Simplex (HSV), se la diagnosi non è chiara o se si tratta di una forma di eritema multiforme ricorrente. In particolare:
  • eseguire il tampone sulla cute lesa per la coltura virale, per la ricerca del DNA dell’HSV mediante la reazione a catena della polimerasi (PCR), o la sierologia dell’HSV.
• Se sono presenti sintomi respiratori o se si ha il sospetto che la causa possa essere Mycoplasma pneumoniae, bisogna considerare:
  • la sierologia;
  • la ricerca del DNA mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) nel tampone orofaringeo;
  • la radiografia del torace;
• Dopo la remissione del quadro, si potrebbe proporre il patch test cutaneo per capire se la causa scatenante sia stata un particolare farmaco.

Trattamento

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• Per l’eritema multiforme acuto:
  • i casi di gravità lieve possono richiedere solo una terapia di supporto, secondo necessità, come:
    • gli antistaminici per il prurito;
    • i corticosteroidi topici per il prurito o il dolore (le lesioni della mucosa possono avere bisogno di corticosteroidi ad alta potenza mescolati in un gel orabase);
    • i lavaggi della bocca con un anestetico locale e un antisettico leggero se la mucosa orale è interessata;
    • il trattamento della cute necrotica e delle superfici mucose coinvolte;
  • bisogna sospendere qualsiasi farmaco sospettato di essere la causa scatenante del quadro clinico;
  • bisogna considerare il trattamento delle infezioni, che potrebbero essere il fattore scatenante del quadro:
    • gli antivirali vengono spesso somministrati per l’eritema multiforme associato al virus Herpes Simplex, anche se non è chiaro se il trattamento riduce i sintomi o la durata delle lesioni;
    • se è stato identificato come agente responsabile il Mycoplasma pneumoniae e sono presenti sintomi associati di polmonite, bisogna iniziare il tipico trattamento per polmonite acquisita in comunità negli adulti o polmonite acquisita in comunità nei bambini;
  • per il coinvolgimento grave della mucosa, gli steroidi sistemici sono spesso presi in considerazione, ma le prove di efficacia sono limitate e non sono stati fatti studi randomizzati per valutare i benefici.
• Per i pazienti con eritema multiforme ricorrente, ci sono scarse evidenze per guidare il trattamento, ma gli antivirali vengono comunemente somministrati per ridurre le recidive. In particolare vengono usati:
  • l’aciclovir che, assunto quotidianamente, può ridurre gli attacchi di eritema multiforme ricorrente;
  • l’aciclovir o valaciclovir per os che, assunti in modo continuo, sono utili per prevenire episodi successivi in pazienti con eritema multiforme ricorrente dopo infezioni da Herpes;
  • alcuni farmaci alternativi come dapsone, colchicina o azatioprina che sono stati individuati per trattare i casi refrattari all’aciclovir;
• La protezione solare e la soluzione di solfato di zinco applicate nella sede orale coinvolta dall’infezione di HSV possono aiutare a prevenire le ricadute con l’esposizione al sole.

Complicazioni e prognosi

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• Nella maggior parte dei casi, i pazienti hanno un minimo rischio di andare incontro a complicazioni.
• Le zone cutanee precedentemente coinvolte dall’infiammazione possono andare incontro a iper-/ipo-pigmentazione post-infiammatoria e ciò può persistere per diversi mesi.
• Le lesioni della mucosa dell’eritema multiforme possono ulcerarsi:
  • in particolare hanno una maggiore probabilità di ulcerarsi le lesioni orali più grandi dell’eritema multiforme maggiore rispetto a quelle dell’eritema multiforme minore;
  • si possono verificare ulcere multiple dolorose che interessano la mucosa linguale, buccale e/o labiale;
  • > 50% con eritema multiforme maggiore hanno ulcerazioni in tutta la superficie della mucosa orale;
  • l’ulcerazione può portare il paziente a alimentarsi di meno, avendo difficoltà anche con liquidi.

Prognosi

• L’esantema dell’eritema multiforme è solitamente autolimitante con risoluzione in 3-5 settimane, ma può ripresentarsi o, molto raramente, diventare persistente.