Riassunto

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L’endocrinologia è lo studio del sistema endocrino (costituito da ipotalamo, ipofisi, tiroide, ghiandole surrenali e gonadi), le relative alterazioni metaboliche ed alcuni aspetti della medicina nutrizionale. Le ghiandole endocrine sono responsabili della produzione e della secrezione di ormoni, che influenzano la funzione delle cellule in alcuni distretti dell’organismo.  Molti ormoni sono trasportati nel plasma legati alle proteine plasmatiche (proteine di trasporto). Diviene quindi possibile distinguere una frazione dell’ormone legata alle proteine trasportatrici, che non possiede alcuna attività endocrina, ed una componente libera nel plasma, che può legare il proprio recettore.  La secrezione di ormoni è controllata da pathways altamente regolati, basati su un meccanismo di controregolazione (feedback) sia positiva che negativa. In questo modo, la concentrazione stessa dell’ormone o di un altro substrato (per esempio, la glicemia per l’insulina, la calcemia per il PTH) regola l’aumento o la diminuzione della produzione ormonale, permettendo quindi di mantenere i livelli ormonali entro i limiti fisiologici. Tra questi sistemi, uno dei più importanti è rappresentato dall’asse ipotalamo-ipofisario. L’ipotalamo immagazzina e secerne ormoni non-tropici (come ADH e ossitocina) ed ormoni di rilascio (TRH, CRH, GnRH). L’ipofisi, a sua volta, è composta dall’ipofisi anteriore, che secerne ormoni tropici (per esempio, ACTH, TSH, FSH, LH) e la cui funzione è controllata dagli ormoni di rilascio ipotalamici, e dall’ipofisi posteriore, che immagazzina ADH e ossitocina. Le gonadi sono rappresentate dalle ovaie negli individui di sesso femminile e dai testicoli negli individui di sesso maschile. La loro funzione è controllata dall’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, così come dalla secrezione di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG). L’alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisario può portare allo sviluppo di vari disturbi endocrini, classificati a seconda del livello anatomico in cui avviene l’interruzione del pathway: primario (disturbi della ghiandola endocrina periferica), secondario (disfunzioni ipofisarie) e terziario (disturbi ipotalamici). La conoscenza di queste vie è fondamentale per la diagnosi e la gestione dei pazienti affetti da disturbi endocrini, in particolare quando vengono evidenziate variazioni dei livelli ormonali a riposo e a seguito dei test di soppressione e/o stimolazione.

Panoramica delle patologie endocrine

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• Patologie metaboliche:
  • diabete mellito;
  • osteoporosi.
• Patologie delle ghiandole endocrine dell’asse ipotalamo-ipofisario:
  • ipofisi:
    • ipopituitarismo;
    • prolattinoma;
    • acromegalia;
    • diabete insipido;
    • sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH);
    • pubertà precoce centrale.
  • corteccia surrenale:
    • ipocortisolismo;
    • sindrome di Cushing;
    • iperaldosteronismo primario;
    • iperplasia surrenale congenita;
    • insufficienza surrenale.
  • tiroide:
    • ipotiroidismo;
    • ipertiroidismo.
  • gonadi:
    • ipogonadismo ipogonadotropo;
    • ipogonadismo ipergonadotropo.

Fondamenti di endocrinologia

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Ormoni

• Gli ormoni sono messaggeri endogeni prodotti dalle ghiandole endocrine o da singole cellule e sono responsabili della trasduzione del segnale.
• Influenzano la funzione e l’attività metabolica di altre cellule o organi.

Meccanismi di controllo a feedback

• Feedback negativo:
  • la secrezione ormonale della ghiandola endocrina sopprime il rilascio di ormoni ipotalamici e ipofisari.
• Feedback positivo:
  • La secrezione dell’ormone esalta la propria stessa produzione.

Diagnosi delle patologie endocrine

• Misurazione diretta delle concentrazioni ormonali ematiche.
• Test di stimolazione delle ghiandole per valutarne l’attività.
• Inibizione delle ghiandole per valutarne l’iperattività.
• Imaging delle strutture ormono-secernenti.
• Esami di laboratorio specifici.

Ipotalamo

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• Funzione
  • regolazione della secrezione ormonale dell’adenoipofisi attraverso il pathway ipotalamo-ipofisario;
  • immagazzinamento/secrezione di ADH e ossitocina:
    • ADH e ossitocina sono prodotti nei nuclei sopraottico e paraventricolare dell’ipotalamo;
    • entrambi gli ormoni sono trasportati alla neuroipofisi tramite le neurofisine (un gruppo di proteine carrier) e rilasciati nel circolo ematico al bisogno.
  • regolazione dello stimolo della sete e della fame;
  • controllo delle funzioni autonomiche;
  • termoregolazione.

Ipofisi

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• Anatomia
  • costituita da due componenti principali:
    • ipofisi anteriore (adenoipofisi): deriva dall’ectoderma orale (tasca di Rathke);
    • ipofisi posteriore (neuroipofisi): si sviluppa dall’ectoderma neurale.
  • i tre principali tipi di cellule pituitarie sono:
    • cellule acidofile:
      • secernono prolattina e ormone della crescita (GH);
    • cellule basofile:
      • secernono ormone adrenocorticotropo (ACTH), ormone tireo-stimolante (TSH), ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH).
    • cellule cromofobe.

• Funzione
  • adenoipofisi:
    • regolazione della regolazione delle ghiandole endocrine attraverso il rilascio di ormoni stimolanti;
    • secrezione di ormoni non-tropici che espletano effetti periferici diretti.
  • neuroipofisi:
    • immagazzinamento/rilascio di ADH e ossitocina nei pituiciti.
  • ipofisi intermedia
    • secrezione di ormone stimolante i melanociti (MSH).

• Ormoni
  • ormoni tropici: agiscono sulle ghiandole endocrine per espletare i loro effetti:
    • tutti gli ormoni glicoproteici ipofisari (ad esempio, FSH, LH, TSH) hanno una subunità α comune;
    • ogni ormone ha una catena β peculiare.

Asse ipotalamo-ipofisario

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Ipotalamo e adenoipofisi

• Ormoni tropici:

• Ormoni non-tropici:

Ipotalamo e neuroipofisi

Farmaci regolatori dell’ipotalamo e dell’ipofisi

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Classe del farmaco	Esempi	Meccanismo d’azione	Indicazioni	Effetti collaterali
Agonisti del GnRH	-Goserelin -Leuprolide -Nagarelin -Histrelin	-Stimolazione ipofisaria → ↓ secrezione di FSH e LH → ↓ produzione di estradiolo nelle ovaie, ↓ testosterone negli individui maschi -Gli effetti agonisti transitori sono seguiti dalla soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi	-Cancro (somministrazione continua) 1-Cancro al seno 2-Cancro alla prostata -Leiomioma uterino -Infertilità (somministrazione pulsatile) -Endometriosi -Pubertà precoce	-Ipogonadismo 1-Diminuzione della libido 2-Secchezza vaginale 3-Vampate di calore -Nausea, vomito -Diminuzione della densità ossea
Antagonisti del GnRH	-Degarelix	-Inibizione dei recettori GnRH sull’ipofisi, per inibire la secrezione di FSH e LH	-Cancro alla prostata -Fecondazione in vitro	-Ipogonadismo -Vampate di calore -Enzimi epatici elevati -Nausea, vomito
Analoghi della somatostatina	-Octreotide -Lanreotide	-Inibizione della secrezione di GH -Inibizione del rilascio di ormoni vasodilatatori splancnici (per esempio, gastrina glucagone, insulina, VIP)	-Acromegalia -Carcinoide -VIPoma -Emorragia esofagea acuta da varici -Glucagonoma -Gastrinoma -Insulinoma	1)Aspecifici -Affaticamento, debolezza -Umore depresso 2) Gastrointestinale -Steatorrea -Nausea, vomito -Dolore addominale crampiforme -Colelitiasi (dovuta all’inibizione della colecistochinina)
Analoghi del GHRH	-Tesamorelin	-Stimolazione dei recettori per il GH	-Carenza di ormone della crescita -Sindrome di Turner -Lipodistrofia associata all’HIV -Bassa statura (per esempio nei bambini con CKD)	-Ipertensione intracranica idiopatica -Aumento della resistenza all’insulina -Ginecomastia prepuberale -Epifisiolisi femorale -Progressione della scoliosi
Antagonisti del recettore del GH	-Pegvisomant	-Blocco del recettore del GH	-Acromegalia	-Epatotossicità -Nausea, vomito
Agonisti della dopamina	-Bromocriptina -Cabergolina	-Stimolazione dei recettori della dopamina	-Prolattinoma -Malattia di Parkinson -Sindrome neurolettica maligna -Ipertermia maligna	-Nausea, vomito -Ipotensione ortostatica -Confusione, allucinazione -Discinesia
Antagonisti dell’ADH	-Conivaptan -Tolvaptan -Demeclociclina (una tetraciclina	-Blocco dei recettori V2 e riduzione del riassorbimento dell’acqua nel dotto collettore renale	-Iponatriemia euvolemica (es. SIADH) -Iponatriemia ipervolemica (es. insufficienza cardiaca congestizia)	-Ipernatriemia -Diabete insipido nefrogenico (specifico per la demeclociclina) -Ipotensione -Secchezza orale
Analoghi dell’ADH	-Desmopressina -Terlipressina	-Azione sui recettori V1 e V2 -Rilascio di vWF immagazzinato nell’endotelio	-Diabete insipido centrale -Malattia di Von Willebrand -Emofilia A -Enuresi notturna	-Iponatriemia
Ossitocina	-Ossitocina	-Regolazione dell’afflusso di Ca nei fenomeni di contrazione uterina	-Induzione del travaglio -Aumento del lavoro -Emorragia post-partum	-Iponatriemia -Tachicardia -Ipotensione

Corteccia surrenale

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• La corteccia surrenale è costituita da tre strati distinti:
  • zona glomerulare: produce mineralcorticoidi;
  • zona fascicolata: produce glucocorticoidi;
  • zona reticolare: produce androgeni.
• Meccanismi di controllo a feedback:
  • l’aumento della secrezione ipotalamica di CRH porta alla secrezione di ACTH da parte dell’ipofisi, che a sua volta induce un aumento della sintesi di glucocorticoidi ed androgeni da parte della corteccia surrenale;
  • i mineralcorticoidi sono secreti a seguito dell’attivazione del’asse renina-angiotensina-aldosterone.

Tiroide

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• I tireociti producono i seguenti ormoni:
  • cellule follicolari: ormoni tiroidei T₃ (triodotironina) e T₄ (tetraiodotironina);
  • cellule parafollicolari: calcitonina.
• La principale funzione degli ormoni tiroidei è rappresentata dalla regolazione del metabolismo basale e della crescita, mentre la calcitonina è coinvolta nel mantenimento dell’omeostasi di Calcio e fosfati.
• Meccanismi di controllo a feedback:
  • l’aumento della secrezione ipotalamica di TRH causa un aumento dell’increzione di TSH da parte dell’adenoipofisi e quindi della produzione di ormoni tiroidei.

Gonadi

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Effetti fisiologici di LH ed FSH

Meccanismi di controllo a feedback

• Ipotalamo:
  • regolazione centrale:
    • il rilascio pulsatile di GnRH durante la pubertà stimola la secreazione di FSH, LH ed ormoni sessuali.
  • regolazione periferica tramite l’inibizione a feedback della secrezione di GnRH, FSH ed LH da parte dei seguenti ormoni:
    • androgeni;
    • estrogeni;
    • progesterone;
    • inibina.
• Globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG): rappresentano un gruppo di proteine di trasporto necessarie al trasferimento degli ormoni sessuali lipofilici:
  • l’iperestrogenismo (e.g., gravidanza, uso di contraccettivi orali) causa l’aumento dei livelli di SHBG;
  • negli individui di sesso femminile che presentano bassi livelli di SHBG (come in caso della sindrome dell’ovaio policistico, PCOS) si riscontrano elevati livelli di testosterone libero, il quale è responsabile dello sviluppo del’irsutismo tipico di queste pazienti;
  • soggetti di sesso maschile con elevati livelli di estrogeni (Cirrosi epatica) presentano un maggior rischio di sviluppare ginecomastia a causa di elevati livelli di SHBG e ridotti livelli di testosterone libero.

Regolazione dell’appetito e della sazietà

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Panoramica

• Il nucleo laterale dell’ipotalamo (centro della fame) induce lo stimolo dell’appetito.
• Il nucleo ventromediale dell’ipotalamo (centro della sazietà) inibisce il senso di fame

Regolazione del senso di fame

Regolazione del senso di sazietà

Farmaci regolatori dell’appetito