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CAUSE

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MEN: multiple endocrine neoplasia; FHH: familial hypocalciuric hypercalcemia; PTHrp: parathyroid hormone-related peptide.

Adattata da: Khairallah W, et al. Hypercalcemia and diabetes insipidus in a patient previously treated with lithium. Nat Clin Pract Nephrol 2007.

Circa il 10-15% dei pazienti con diagnosi di tumore in fase avanzata sviluppa ipercalcemia⁽¹⁾

L’identificazione dell’eziologia sottostante all’Ipercalcemia è essenziale per determinarne il trattamento.

MANIFESTAZIONI CLINICHE

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Segni e sintomi frequentemente associati ad Ipercalcemia includono nausea, anoressia, stipsi, poliuria, disidratazione, confusione, delirio, coma, accorciamento del tratto QT, allungamento dell’intervallo PR, aritmie atriali e ventricolari⁽⁷⁾. Spesso l’insorgenza di tale quadro può essere subdola.

La severità dei sintomi non sempre è correlata al grado di ipercalcemia, ma spesso riflette la rapidità d’insorgenza.

DIAGNOSI

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Esami di laboratorio

Interpretazione dei livelli di calcio

• Il Calcio sierico è parzialmente legato alle proteine per cui si raccomanda di correggere sempre i livelli sierici del Calcio in funzione dell’albuminemia:

Calcio CORRETTO (mg/dL): Calcio sierico (mg/dL)+0,8*(4- albumina del paziente)

Calcio CORRETTO (mmol/L): Calcio sierico (mmol/L)+ 0,02* (40-albumina misurata g/L)
           – In alternativa si può misurare il Calcio ionizzato

IPERCALCEMIA: Calcio corretto > 2,6 mmol/L – 12 mg/dL o Calcio ionizzato > 1,25 mmol/L

1. In alcune situazioni è utile effettuare altri test laboratoristici selezionati:
   1. – Concentrazione del BUN e creatinina (al fine di monitorare la funzione renale)
   2. – Paratormone immunoreattivo (iPTH): l’iPTH è aumentato nelle malattie della paratiroide mentre è tipicamente basso o non misurabile nell’Ipercalcemia maligna
   3. – l’Ormone relato alla paratiroide (rPTH) se disponibile
   4. – 1,25 di-idrossi-vitamina D nei pazienti con neoplasie ematologiche
   5. – concentrazione sierica di fosfato e magnesio. ⁽¹⁰⁾
2. Monitoraggio elettrocardiografico per la possibile comparsa di alterazioni:
   1. -prolungamento dell’intervallo PR, allargamento del complesso QRS, accorciamento del tratto QT, ampiezza dell’onda T, bradicardia.⁽¹¹⁾

TRATTAMENTO

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Il trattamento della neoplasia sottostante ad un’Ipercalcemia maligna è sempre il primo step da percorrere, ove possibile. E’ inoltre importante rivedere attentamente la terapia del paziente cercando di interrompere le terapie che possono peggiorare l’Ipercalcemia come la vitamina D, diuretici tiazidici e il Litio. ⁽¹²⁾

In sostanza, tutti i pazienti con Ipercalcemia maligna hanno un aumentato riassorbimento osseo e un aumento
del riassorbimento tubulare renale di calcio. Pertanto, la terapia medica dovrebbe inibire il riassorbimento
osseo e promuovere l’escrezione di Calcio renale. Inoltre ridurre il riassorbimento di Calcio a livello
intestinale è importante anche nei pazienti con aumentata la produzione extrarenale di 1,25(OH)₂D.

Raccomandazione 1: La gestione dell’Ipercalcemia maligna dovrebbe includere il trattamento delle cause reversibili ed ove possibile essere in accordo con gli obiettivi globali di cura.

Il trattamento dovrebbe prendere in considerazione i potenziali benefici e l’invasività della terapia, lo stadio di malattia e le preferenze del paziente.

L’urgenza del trattamento dipende dalla severità dell’Ipercalcemia e dei sintomi correlati che andrebbero
individuati e trattati precocemente.⁽¹¹⁾ (LIVELLO DI EVIDENZA 3; GRADO DI RACCOMANDAZIONE
D)

Raccomandazione 2: L’educazione del paziente e del caregiver nel riconoscimento precoce dei segni e sintomi dell’Ipercalcemia è fondamentale per l’individuazione dell’aumento in acuto dei livelli sierici di
calcio. ⁽¹³⁾ (LIVELLO DI EVIDENZA 3; GRADO DI RACCOMANDAZIONE  D)

Raccomandazione 3: REIDRATAZIONE E UTILIZZO DI FUROSEMIDE. Un’adeguata idratazione riduce i livelli di Calcio sierico in media di 0,25 mmol per litro.⁽¹⁴⁾

La re-idratazione con 2-3 L di soluzione salina isotonica/die è raccomandata unitamente al monitoraggio dei livelli di elettroliti.

La maggior parte dei pazienti con diagnosi di Ipercalcemia sono disidratati a causa della poliuria calcio-
indotta e della deprivazione fluida dovuta alla nausea: l’idratazione dovrebbe cominciare per via parenterale a 100 /120 ml/h o per via sottocutanea a seconda del quadro cardiologico del paziente. ⁽¹⁵⁾  (LIVELLO DI EVIDENZA 1; GRADO DI RACCOMANDAZIONE A).

Occorre essere cauti nel somministrare soluzione isotonica in pazienti con scompenso cardiaco congestizio o anuria, in quanto potrebbe verificarsi un sovraccarico di fluidi. Si può prendere in considerazione l’utilizzo di furosemide sebbene l’efficacia globale risulti limitata e potrebbe aumentare la disidratazione e la perdita di liquidi. Si riserva pertanto il trattamento con furosemide per pazienti con scompenso cardiaco e in cui è necessario aumentare la diuresi. Nel caso in cui venga utilizzato furosemide è importante monitorare ed eventualmente correggere i valori di Potassio e fosforo. ⁽²⁾  (LIVELLO DI EVIDENZA 3; GRADO DI RACCOMANDAZIONE D)

Raccomandazione 4: MOBILIZZAZIONE E DIETA. La mobilizzazione rallenta la perdita di Calcio osseo dovuta all’immobilità. Una dieta a basso contenuto di Calcio ai fini di un controllo dell’Ipercalcemia causata da elevati livelli di 1,25(OH)D3 non è consigliata nell’ambito di un trattamento palliativo in quanto potrebbe peggiorare  lo  stato  di  malnutrizione  del  paziente. (10) (LIVELLO  DI  EVIDENZA  3;  GRADO  DI RACCOMANDAZIONE D)

Raccomandazione 5: TRATTAMENTO CON STEROIDI. I corticosteroidi potrebbero diminuire i livelli di Calcio nella misura in cui abbiano un effetto antitumorale e nei pazienti in cui l’Ipercalcemia è associata con un’aumentata sintesi di vitamina D (sarcoidosi). ⁽¹⁶⁾   Sono indicati nel caso in cui i bifosfonati non siano facilmente accessibili o dove coesistano altre motivazioni (nausea o dolore) che ne giustifichino l’utilizzo. I dosaggi giornalieri consigliati sono indicati nella tabella 6.⁽¹⁷⁾ (LIVELLO DI EVIDENZA 2; GRADO DI RACCOMANDAZIONE D)

Tabella 6: dosaggi giornalieri di corticosteroidi consigliati per il trattamento dell’ipercalcemia

Raccomandazione 6: TRATTAMENTO CON CALCITONINA. La calcitonina riduce i livelli di calcemia grazie ad un’aumentata escrezione renale e diminuendone il riassorbimento osseo attraverso l’interferenza con la funzione osteoclastica. ⁽¹⁸⁾

Dosaggio: 4 UI/kg i.m o s.c.. A tali dosaggi le concentrazioni sieriche di Calcio diminuiscono di massimo 1-2 mg/dL (0,3- 0,5 mmol/L) entro 4-6 ore.

L’efficacia della calcitonina è limitata alle prime 48 ore per cui è indicata maggiormente per pazienti sintomatici la cui calcemia sia > 14 mg/L (3,5 mmol/L) ed in combinazione con l’idratazione e i bifosfonati. ⁽¹⁹⁾(LIVELLO DI EVIDENZA 1; GRADO DI RACCOMANDAZIONE  A).

Raccomandazione 7: TRATTAMENTO CON BIFOSFONATI (BF).  I BF inibiscono il rilascio di Calcio interferendo con il riassorbimento osseo mediato dagli osteoclasti.⁽²⁰⁾   Tutti i BF sono più efficaci della calcitonina e della reidratazione nell’Ipercalcemia da moderata a severa, raggiungendo il massimo effetto nell’arco di due giorni; sono pertanto utilizzati unitamente alla supplementazione fluida con o senza calcitonina, che riduce le concentrazioni di Calcio più rapidamente. ⁽²¹⁾

Tra i BF tutt’oggi disponibili per il trattamento dell’ipercalcemia maligna (pamidronato, acido zoledronico, ibandronato, clodronato e etidronato), l’acido zoledronico (ZA) e il pamidronato sono  gli agenti più utilizzati; in particolare l’acido zoledronico è preferito agli altri agenti in quanto più potente e più rapido nella somministrazione (15 minuti).⁽²²⁾

L’utilizzo ripetuto di BF per via parenterale è associato ad un aumentato rischio di osteonecrosi della mandibola, sebbene questo sia un dato di limitata rilevanza nel management dell’Ipercalcemia maligna in quanto rappresenta una complicanza a lungo termine di questi agenti.⁽²³⁾

Pamidronato. Numerosi studi osservazionali ed alcuni studi randomizzati hanno dimostrato l’efficacia dell’utilizzo   del   pamidronato   endovenoso   nel   trattamento   dell’ipercalcemia   dovuta   all’eccessivo riassorbimento osseo. ⁽²⁴⁾  La risposta è ottenuta a 90 mg ev, sebbene la dose iniziale possa variare in base ai livelli di Calcio ematico: 60 mg se le concentrazioni calciche sono inferiori o uguali a 13,5 mg/dL (3-3,4 mmol/L) e 90 mg per livelli superiori. La concentrazione sierica di Calcio comincia a diminuire entro uno o due giorni. Il pamidronato è ben tollerato, con una bassa incidenza di febbre come effetto collaterale.⁽²⁵⁾ (LIVELLO DI EVIDENZA 1; GRADO DI RACCOMANDAZIONE A).

Acido zoledronico. L’acido zoledronico è considerato da molti l’agente di scelta nell’Ipercalcemia maligna
risultando superiore in potenza ed efficacia comparato al pamidronato. In un’analisi di due studi di fase III
coinvolgenti 275 pazienti con Ipercalcemia maligna, un’unica dose di acido zoledronico (4 o 8 mg) ha
dimostrato una normalizzazione delle concentrazioni di Calcio nell’ 87% dei pazienti, comparata con il 70%
per I pazienti trattati con pamidronato. In più, la durata media del controllo dei livelli di Calcio era superiore
nel gruppo che riceveva acido zoledronico (da 32 a 43 giorni versus 18 giorni). (LIVELLO DI EVIDENZA 1; GRADO DI RACCOMANDAZIONE A).

Raccomandazione 8: TRATTAMENTO CON DENOSUMAB. Il Denosumab inibisce il riassorbimento osseo attraverso il legame con il RANK ligando. Studi recenti hanno dimostrato come Denosumab sia superiore ad Acido Zoledronico nel ritardare o prevenire l’Ipercalcemia in pazienti con neoplasia in fase avanzata incluso carcinoma mammario, altri tumori solidi e mieloma multiplo.⁽²⁷⁾  E’ inoltre efficace in pazienti con Ipercalcemia refrattari ai bifosfonati. ⁽²⁸⁾   In un altro studio a singolo braccio, open-label, venivano arruolati 33 pazienti con Ipercalcemia (>12,5 mg/dL) refrattari al trattamento con acido zoledronico e sottoposti alla somministrazione sottocutanea di 120 mg di denosumab al giorno 1,8,15 e 28 e ogni 4 settimane. Nel corso dello studio il 70% dei pazienti ottenevano una concentrazione di Calcio <o = a 11,5 mg /dL, con risposta duratura.⁽²⁹⁾ (LIVELLO DI EVIDENZA 2; GRADO DI RACCOMANDAZIONE A)