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Definizione

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• La Malattia di Whipple è un’infezione sintomatica causata da un bacillo gram-positivo noto come Tropheryma whipplei; essa si presenta generalmente con diarrea cronica, spesso accompagnata da artralgia o fenomeni artitrici.
• Tra le manifestazioni extra-gastrointestinali più frequenti, ritroviamo anche endocarditi, uveiti ed encefaliti.

Epidemiologia

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• L’incidenza della Malattia di Whipple è stimata intorno ai 12 casi l’anno (verosimilmente molti casi sono misdiagnosticati e non segnalati) con massimo interessamento dei maschi caucasici di età compresa tra 40 e 50 anni.
• Di contro, l’infezione asintomatica da T. whipplei risulta molto diffusa nella popolazione adulta; difatti, circa il 50-70% dei soggetti adulti presenta sierologia positiva indicativa di una pregressa infezione. Un 1.5-7% di pazienti asintomatici può, tuttavia, comportarsi come carrier.

 Eziologia e patogenesi

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• Il Tropheryma whipplei è un bacillo gram-positivo appartenente alla famiglia degli Actinomiceti che può essere presente nel suolo.
• La modalità di trasmissione all’uomo non è ben nota ma si pensa che questa possa avvenire per via oro-fecale o per via oro-orale (attraverso la saliva).
• Anche la patogenesi della Malattia di Whipple non è completamente chiarita; dopo la trasmissione, la maggior parte dei soggetti è capace di eliminare il patogeno senza ammalarsi mentre una piccola quota presenta una risposta immunitaria inadeguata che porta ad una persistente replicazione all’interno dei macrofagi.
• L’esatto motivo per cui in alcuni casi l’infezione venga eliminata mentre in altri casi persista non è noto ma è verosimilmente da attribuire a predisposizioni genetiche o anomalie subcliniche del sistema immunitario.
• In questi casi, la replicazione batterica può causare sintomi locali intestinali (diarrea) o sintomi disseminati quando localizzata in altre sedi quali cervello, articolazioni ed occhi.

Fattori di rischio

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• Il principale fattore di rischio per l’infezione da Tropheryma whipplei è rappresentato dall’esposizione ad acque inquinate o al suolo mentre il principale fattore di rischio per la malattia sintomatica è rappresentato dalla predisposizione genetica o da deficit immunologici.

Decorso clinico

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• Le manifestazioni cliniche più comuni della Malattia di Whipple sono:
  • diarrea (acquosa o steatorrea);
  • perdita di peso;
  • dolore addominale;

spesso accompagnati da artralgie e/o artrite.

• I fenomeni artritici interessano, generalmente, le grandi articolazioni, in maniera oligoarticolare e, talora, migratoria; la loro insorgenza può precedere la diarrea anche di molti anni, per cui la Malattia di Whipple va annoverata tra le cause di artropatia misconosciute.
• Inoltre, in circa il 50% dei casi che si manifestano con diarrea si possono ritrovare linfoadenopatie mesenteriche, più o meno significative fino a causare ostruzione intestinale.
• Altri sintomi comuni includono:
  • febbre;
  • malessere;
  • mialgie;
  • interessamento neurologico (25% dei casi):
    • emicrania, compromissione della memoria, cambiamenti di personalità, depressione o demenza;
    • deficit neurologici focali quali emiparesi, atassia cerebellare, oftalmoplegia o crisi epilettiche (con manifestazioni variabili in relazione alla zona coinvolta);
    • encefaliti;
  • interessamento oculare in <25% dei casi con uveite, cheratite, coroidite, neurite ottica e pseudotumor orbitale;
  • endocardite, la quale può presentarsi con scompenso cardiaco, stroke o embolie periferiche. Tale condizione si verifica maggiormente in caso di preesistenti difetti valvolari e spesso si accompagna ad artralgie (solo raramente a diarrea).
• Invece, presentazioni meno comuni sono:
  • massa toracica;
  • massa retroperitoneale;
  • pericardite;
  • polmonite acuta, gastroenterite e batteremia (la diagnosi è basata sull’isolamento in coltura o con tecniche molecolari di Tropheryma whipplei nel sito interessato, in assenza di altri patogeni).

Diagnosi

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• La diagnosi di Malattia di Whipple dovrebbe essere considerata in tutti i pazienti con clinica compatibile, ovvero con:
  • diarrea cronica;
  • artralgie o artrite;
  • disturbi cognitivi;
  • endocardite a coltura negativa.
• Tuttavia, la diagnosi definitiva richiede la dimostrazione della presenza del batterio nello specifico tessuto coinvolto:
  • la biopsia endoscopica del tratto gastrointestinale rappresenta il metodo più utilizzato per la diagnosi;
    • il prelievo bioptico dovrebbe essere eseguito in sedi multiple, comprendenti il duodeno prossimale e distale ed il digiuno;
    • la colorazione istologica mostrerà macrofagi PAS- positivi (alla colorazione con acido periodico-reattivo di Schiff);
    • talvolta, può essere visibile un coinvolgimento macroscopico della mucosa con placche bianco-giallastre ed erosioni;
  • fluido sinoviale, umor vitreo, fluido cerebrospinale e tessuto valvolare cardiaco sono altri campioni usati meno comunemente.
• La presenza del microrganismo è in genere ricercata con la reazione a catena della polimerasi (PCR) ma, in taluni casi, possono essere necessarie integrazioni con l’immunoistochimica, la microscopia elettronica e/o l’esame colturale.
• Nonostante la ricerca del batterio con la reazione a catena della polimerasi (PCR) possa essere praticata anche su saliva e feci, qualora positiva essa non permette la diagnosi definitiva in quanto può essere indicativa anche di un semplice stato di portatore.
• Diversamente, i criteri di Duke modificati possono non essere adeguatamente sensibili in caso di endocardite da T. whipplei.

Test di diagnostica strumentale

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• L’endoscopia del tratto gastrointestinale spesso non è specifica ma può mostrare:
  • erosioni dell’epitelio del piccolo intestino;
  • eritema e sparse placche bianco-giallastre.
• Diversamente, i test di imaging addominale possono essere normali o mostrare:
  • ispessimento della parete del piccolo intestino e delle pliche;
  • linfoadenopatia para-aortica e retroperitoneale.
• Nei pazienti con artrite, l’imaging può mostrare riduzione dello spazio periarticolare.
• Invece, nei pazienti con endocardite, l’ecocardiografia rileva vegetazioni vavolari nell’80% dei casi, più comunemente a livello della valvola aortica.

Biopsia ed anatomia patologica

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• La biopsia del tratto gastrointestinale è il test più utilizzato per la diagnosi. Poiché l’interessamento è spesso discontinuo, più campioni dovrebbero essere prelevati per aumentare la sensibilità dell’esame (solitamente le biopsie sono praticate in duodeno prossimale, distale e digiuno).
• I campioni bioptici possono mostrare:
  • macrofagi schiumosi (“foamy”) PAS-positivi, localizzati nel piccolo intestino;
  • perdita dei microvilli con distruzione del tessuto linfatico;
  • coinvolgimento del duodeno, digiuno ed ileo (altre sedi possibilmente interessate sono esofago, stomaco, colon e fegato).
• Di contro, l’istologia di valvole cardiache affette mostrerà:
  • macrofagi schiumosi PAS-positivi;
  • infiltrato linfocitario;
  • fibrosi e tessuto cicatriziale.

Trattamento

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• Il trattamento ottimale per la Malattia di Whipple non è ben definito:
  • il trattamento di scelta è rappresentato dall’associazione trimetropim-sulfametossazolo, nonostante siano stati evidenziati casi di resistenza al sulfametossazolo;
  • di contro, alcuni esperti raccomandano l’uso di doxiciclina associata ad idroclorochina;
  • in caso di pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), la scelta dovrebbe volgere su un farmaco capace di attraversare la barriera emato-encefalica.
• Allo stesso modo, anche la durata del trattamento non è unanime:
  • alcuni esperti raccomandano una durata di 12 mesi;
  • una terapia a vita può, tuttavia, essere considerata nei casi severi di malattia.

Complicanze

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• Dopo trattamento con antibiotici sono state descritte complicanze quali:
  • reazione di Jarisch-Herxheimer (febbre, rigidità ed ipotensione);
  • sindrome da ricostituzione del sistema immunitario o sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS), la quale si presenta fino al 10% dei casi.
• Altre complicanze frequentemente riportate sono:
  • uveite cronica unilaterale;
  • scompenso cardiaco secondario a pancardite;
  • pancitopenia legata al coinvolgimento osseo midollare;
  • lesioni cutanee;
  • ipotiroidismo subclinico.

Prognosi

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• Spesso la Malattia di Whipple si presenta come persistente e con frequenti recidive; nonostante i dati siano ancora scarsi, si stima che le forme persistenti/recidivanti costituiscano tra il 30 e il 50% dei casi e che i pazienti con interessamento del sistema nervoso centrale tendano ad avere maggior tasso di recidiva.
• In assenza di trattamento antibiotico, la Malattia di Whipple può risultare fatale.

Immagine 01

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Immagine 01. Patogenesi della malattia di Whipple.

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Immagine 02. Tropheryma whipplei visibile all’interno di un macrofago con la colorazione PAS.

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Immagine 03. Visione endoscopica del digiuno prossimale che mostra aree biancaste carattristiche leggermente protrudenti in paziente con malattia di Whipple.

Immagine 04

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Immagine 04. Biopsia duodenale: infiltrazione della lamina propria e della sottomucosa da parte dei macrofagi che assumono il colore rosso-viola con l’acido periodico di Schiff (PAS).

Immagine 05

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Immagine 05. Poliartrite distruttiva nella malattia di Whipple: carpite fusionale bilaterale e simmetrica, anchilosi carpo-meta-carpale e pinza- mento radiocarpale bilaterale. Si noti il rispetto delle meta-carpo-falangee.