Il timo

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• Il timo è un organo del mediastino anteriore situato nella loggia prevascolare. È costituito da due lobi disposti verticalmente ad H, connessi superiormente alla tiroide dal legamento tireotimico. In alto, poggia sulla vena anonima sinistra, nella quale sboccano una o più vene timiche. Raramente (2-4%) i lobi timici possono reperirsi dietro la vena anonima sinistra. Nel grasso mediastinico possono essere presenti foci di tessuto timico al di fuori della capsula timica.
• Nel neonato pesa circa 15 g, arriva a circa 30 g nella pubertà, poi subisce un’involuzione nell’adulto (5- 10 g): il tessuto adiposo sostituisce gradualmente il parenchima e i lobuli diminuiscono di dimensione, mantenendo la distinzione tra corticale e midollare.
• La vascolarizzazione arteriosa è fornita da rami delle arterie tiroidee inferiori, da rami laterali provenienti dalle arterie mammarie interne e da rami epicardiofrenici. La via di drenaggio venoso principale è attraverso le vene timiche che sboccano nella vena anonima sinistra. Non possiede linfatici afferenti e probabilmente neanche efferenti. Le vie linfatiche drenano solo la capsula e i setti nei linfonodi media­stinici e mammari.

CONSIDERAZIONI ANATOMICHE

• Il timo presenta una capsula che si estende nel parenchima timico suddividendolo in lobuli di 1-2 mm di diametro. Ogni lobulo è composto di una zona corticale e di una zona midollare (Immagine 01). Nella zona corticale si trovano numerosi linfociti stipati assieme a cellule mesenchimali ed epiteliali; queste ultime si differenziano in subcapsulari (secernenti) e corticali interne (non secernenti). Le cellule epiteliali della zona midollare sono fusiformi, più ipercromiche, hanno le stesse capacità secernenti delle subcapsulari corticali ma caratteristiche antigeniche differenti. All’interno di alcune cellule epiteliali della midollare si trovano i “corpi di Hassall”. Tali cellule spesso si dispongono ad anello e hanno le caratteristiche delle cellule epiteliali mature; non hanno capacità secernenti.
• Alcuni sostengono che i diversi tipi di cellule epiteliali abbiano origine embriologica differente. I linfociti del timo (timociti) sono più rappresentati nelle regioni corticali che nelle midollari (sottocorticali 5%, corticali 60-80%, midollari 15-20%). La maggioranza dei timociti sono linfociti T. Nel timo si trovano anche cellule “mioidi” striate, acidofile, ritenute da alcuni Autori coinvolte nella patogenesi della miastenia gravis. Nel timo, i follicoli linfatici con centri germinativi sono rari.

RUOLO IMMUNITARIO

• Il timo ha un ruolo importante nella maturazione dell’immunità cellulomediata. I timociti, di derivazione extratimica, migrano dal midollo dell’embrione nel timo dove diventano linfociti T maturi. Questi ultimi sono in condizione di individuare gli antigeni non-self e di avviare una reazione immune cellulomediata. I linfociti B hanno altre sedi di maturazione (probabilmente le placche di Peyer del piccolo inte­stino). Per la sua funzione, il timo è stato chiamato in causa nella patogenesi di numerose malattie autoimmuni, tra cui la miastenia gravis.

Miastenia Gravis

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• È una patologia neurologica autoimmune caratterizzata da debolezza muscolare dopo esercizio, che regredisce con il riposo. È dovuta alla produzione di autoanticorpi rivolti contro i recettori per l’acetilcolina. Ha un’incidenza di 0,5-5/100.000, colpisce più spesso le donne tra i 20 e i 30 anni e gli uomini intorno ai 50 anni. Il rapporto maschi/femmine è di 2:3.

EZIOPATOGENESI

• Nell’80% dei pazienti affetti da Miastenia Gravis sono presenti anticorpi antirecettore per l’acetilcolina che vanno a localizzarsi a livello della placca neuromuscolare. Di conseguenza, il numero di recettori liberi risulta diminuito.
• Alla trasmissione dell’impulso, nonostante venga rilasciata una normale quantità di acetilcolina, diminuisce il numero di potenziali trasmessi e non si raggiunge la soglia perché si generi il potenziale d’azione. Sono stati proposti diversi meccanismi del danno recettoriale: crosslink dei recettori che ne accelera la degradazione, antagonismo competitivo degli anticorpi che vanno a occupare il sito recettoriale, attivazione del complemento.
• Non tutte le fibre innervate dallo stesso motoneurone dimostrano lo stesso calo nel numero di recettori, e pertanto i loro potenziali d’azione risultano sfasati. Quando la variabilità nella risposta supera gli 80-100 ms, alcuni potenziali risultano “bloccati” (tale fatto spiega l’affaticabilità dopo sforzo e la diminuita risposta EMG alla stimolazione ripetuta).

ANATOMIA PATOLOGICA 

• Oltre il 60% dei pazienti con Miastenia Gravis presenta un’iperplasia follicolare del timo. Questi follicoli contengono linfociti B, responsabili della produzione degli autoanticorpi. Il 10-25% dei pazienti con miastenia ha un timoma (mentre il 30-60% dei pazienti con timoma ha la miastenia gravis). Di conseguenza il mediastino di tutti i miastenici deve essere studiato per la ricerca di iperplasia timica o di un timoma con una TC del torace.

SINTOMATOLOGIA

• Ciò che caratterizza la malattia è la tipica affaticabilità muscolare provocata dallo sforzo ripetuto, che regredisce con il riposo. I sintomi sono naturalmente differenti a seconda dei gruppi muscolari coinvolti. All’esordio prevalgono i sintomi oculari (oltre il 50% dei casi) con diplopia e ptosi palpebrale, e gli altri sintomi bulbari (11%) con difficoltà alla masticazione, alla deglutizione e disfagia. Meno frequenti alla presentazione clinica la debolezza agli arti e l’affaticabilità generalizzata, che possono tuttavia comparire in oltre 1’80% dei casi durante il decorso successivo. La patologia ha infatti tendenza alla progressione, sebbene il comportamento sia sostanzialmente impre­vedibile, potendosi osservare quadri che vanno dalla remissione spontanea (circa 10-15% dei casi), alla crisi miastenica: quest’ultima è un’esacerbazione acuta della sintomatologia con Insufficienza Respiratoria da debolezza del diaframma e dei muscoli intercostali. La crisi miastenica, che necessita di trattamento con anticolinesterasici a rapida azione, deve essere distinta dalla crisi colinergica, caratterizzata da debolezza profonda ed eventuale insufficienza respiratoria, le cui cause, in verità non perfettamente chiarite, sarebbero riconducibili ad accumulo di acetilcolina a livello della placca neuromuscolare.
• Non eccezionale l’associazione con altre patologie autoimmuni quali tiroiditi, LES, artrite reumatoide.

DIAGNOSI

• La diagnosi è basata anzitutto sulla clinica. Di fondamentale importanza è che il medico tenga presente l’esistenza della malattia per evitare al paziente inutili accertamenti volti a indagare presunti disturbi della vista, patologie neurologiche o psichiatriche. I pazienti che giungono alla diagnosi con notevole ritardo per questo motivo sono ancora numerosi.
• Il sospetto clinico deve essere confermato dalla ricerca degli anticorpi antirecettore per l’acetilcolina e dai seguenti esami strumentali:
  • elettromiografia (EMG) con tecnica a singola fibra: può dimostrare, con sensibilità del 60% per la miastenia oculare e di oltre il 90% per la malattia generalizzata, un tipico pattern con diminuzione della risposta alla stimolazione ripetuta. L’esame permette anche di giungere a diagnosi differenziale con patologie muscolari come le distrofie e con i disturbi della conduzione nervosa. Questa indagine può poi essere utile nella diagnosi differen­ziale con la sindrome di Lambert-Eaton, caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali degli arti e coinvolgimento dei muscoli facciali, ma con risposta elettromiografica in incremento dopo stimolazione ripetuta;
  • test al Tensilon: comporta la somministrazione endovenosa di edrofonio, un anticolinesterasico ad azione rapida (30 s) e breve durata (5 minuti), cui segue rapido miglioramento della risposta muscolare.
• In ogni paziente è sempre necessaria un’accurata valutazione neurologica, uno studio del mediastino con la TC per escludere la presenza di timoma, e in casi selezionati, con soli sintomi bulbari, la TC del cranio per escludere neoformazioni coinvolgenti i nervi cranici.

TERAPIA MEDICA

• La terapia medica della Miastenia Gravis prevede l’uso di farmaci anticolinesterasici, corticosteroidei e immunosoppressori. Gli anticolinesterasici comprendono la piridostigmina (Mestinon, la cui azione dura 4 ore), la neostigmina (a effetto rapido, breve durata d’azione, utile nel post-operatorio immediato), l’edrofonio (Tensilon, caratteristiche simili alla neostigmina, utilizzato come test diagnostico). La dose va ottimizzata paziente per paziente, cercando di evitare gli effetti muscarinici (crampi addominali, diarrea, sudorazione, eccessiva salivazione).
• Una delle complicanze del trattamento degli anticolinesterasici è la comparsa della crisi colinergica (debolezza profonda forse dovuta a un accumulo di acetilcolina a livello della placca); la si può differenziare da una crisi miastenica con la somministrazione di Tensilon (nessun miglioramento nella crisi colinergica, miglioramento nella crisi miastenica).
• La somministrazione di corticosteroidi viene generalmente riservata ai pazienti per i quali non è sufficiente o non è attuabile la terapia con anticolinesterasici a causa degli effetti collaterali; la malattia migliora nel 60-80% dei casi. Questi farmaci possono essere utili in previsione di una timectomia. Tra i farmaci immunosoppressori, l’utilizzo di azatioprina (Imuran) è risultato efficace in molti casi (70-80%) e così pure la ciclosporina. Gli effetti collaterali non sono trascurabili.
• Nei casi refrattari alla terapia medica, si può ricorrere alla plasmaferesi (4-5 sedute in 10-14 giorni determinano generalmente una risposta clinica che dura in media 2-3 settimane). La si utilizza nelle crisi miasteniche per svezzare il paziente dalla ventilazione meccanica e per preparare i pazienti scompensati all’intervento chirurgico.
• La somministrazione endovenosa di Ig procura un rapido ma transitorio miglioramento, che può essere utile in previsione di un intervento chirurgico in pazienti che non rispondono ad altre terapie.

TERAPIA CHIRURGICA

• La prima timectomia in una paziente miastenica venne effettuata da Van Haberer per via transcervicale nel 1917 durante un intervento per tireotossicosi; la miastenia di questa paziente in seguito migliorò. Nel 1939, Blalock asportò un timoma in una giovane paziente con Miastenia Gravis e timoma, ottenendo un miglioramento. Cinque anni più tardi Blalock presentò una casistica di 20 pazienti sottoposti a timectomia, sostenendo che i migliori risultati si ottengono in malattia a insorgenza recente e con timectomia completa.
• Da allora, numerosi studi hanno confermato i favorevoli risultati della timectomia nei miastenici, anche se tali conclusioni si basano quasi esclusivamente su un principio empirico.
• L’indicazione alla timectomia viene posta in caso di Miastenia Gravis generalizzata in pazienti con età inferiore ai 50-60 anni. Nei casi di Miastenia Gravis unicamente con i sintomi oculari, l’indicazione è meno evidente, ma i dati a disposizione suggeriscono un elevato numero di remissioni e indicano che la timectomia evita la progressione verso forme generalizzate.
• La presenza di timoma costituisce di per sé una indicazione all’intervento chirurgico, ma la prognosi è meno favorevole per quanto riguarda la risoluzione della miastenia gravis.
• L’approccio meno invasivo per effettuare la timectomia è quello transcervicale con sezione del manubrio sternale (Immagine 02,03). Alcuni Autori, enfa­tizzando la necessità di una rimozione completa del tessuto adiposo mediastinico, preferiscono l’accesso sternotomico totale o toracoscopico.
• Recentemente grazie allo sviluppo di nuove ottiche toracoscopiche a maggiore definizione (Full-HD e 4k) e delle tecniche anestesiologiche approcci toracoscopici o VATS (video-assisted thoracic surgery) monolaterali sono tornati in auge.
• La procedura è condotta per via toracoscopica videoassistita destra o sinistra, in anestesia generale, con ventilazione monopolmonare. Descritto di seguito l’accesso sinistro, la dissezione del timo è agevole con riduzione del rischio di lesioni del nervo frenico controlaterale (il nervo frenico destro ha un decorso più posteriore e regolare rispetto al nervo frenico di sinistra). Il paziente è posizionato supino con il braccio sinistro abdotto. Sono confezionati 3 accessi pleurotomici, a livello del V spazio intercostale sinistro sulla linea emiclaveare e ascellare anteriore e a livello del III spazio intercostale sulla linea ascellare anteriore. L’insufflazione di CO₂ in cavo pleurico determina l’ampliamento del campo operatorio consentendo di raggiungere il legamento tireotimico, perfeziona l’esclusione polmonare, distende gli strati tissutali facilitandone la dissezione, permettere l’esplorazione del mediastino controlaterale facilitando pertanto una exeresi radicale.
• La timectomia per via toracoscopica, rende però necessario il passaggio attraverso uno o entrambi i cavi pleurici (che devono poi essere drenati) (Immagine 04).
• La timectomia per via toracoscopica Robot-assistita si avvale dell’utilizzo del sistema robotico chirurgico da Vinci (Intuitive Surgical, Sunnyvale, California, USA). Attualmente sono in commercio i modelli a “4 braccia” X e Xi. Ciascun braccio robotico è dotato di un meccanismo che permette la realizzazione di movimenti con 7 gradi di libertà nello spazio. Il sistema è inoltre dotato di un visore in tre dimensioni (3D) e della possibilità di utilizzare il sistema Firefly, capace di visualizzare la fluorescenza a lunghezza d’onda vicina agli infrarossi (NIR).
• Nell’ambito della timectomia, la tecnica Robotica presenta i medesimi vantaggi della tecnica VATS, a cui si aggiungono: incremento della magnificazione, visione tridimensionale, 7 gradi di libertà di movi­mento dello strumentario, miglior ergonomia del chirurgo, minor dolore post-operatorio e minori perdite ematiche (vedi Tavola 01).
• La mortalità operatoria nell’intervento di timectomia è bassa (0-2%), così come la morbidità (15%). I risultati della timectomia sulla sintomatologia mia­stenica si rendono evidenti nell’arco di mesi (subito dopo l’intervento si può assistere a un peggioramento dovuto allo stress chirurgico).
• Nel 25-50% dei pazienti, è ragionevole aspettarsi una remissione della malattia (senza più necessità di farmaci nel 15-30%). Il 35-50% dei pazienti ottiene un miglioramento della propria sintomatologia, nel 10% dei casi il quadro clinico rimane invariato. Infrequente il peggioramento; attualmente la mortalità per miastenia è quasi nulla.

Immagine 01

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Immagine 01. Il timo. Disegno illustrante orientamento e posizione dei due lobi del timo in un bambino entro l’anno di vita: sono stati isolati polmoni e organi mediastinici, divaricati i due polmoni, asportati i piani connettivali e pleure anteriori: sono stati poi evidenziati i più grossi vasi sottostanti al timo: notare la forma asimmetrica delle due parti del timo, l’apice superiore, la faccia inferiore distesa sopra il pericardio. 1) I due lobi del timo; 2) pleura mediastinica resecata; 3) sacco pericardico; 4) punto di riflessione della pleura mediastinica verso la pleura diaframmatica. Dietro e sopra al timo sono visibili i grossi vasi: vene anonime e loro costituenti e le arterie carotidi comuni.

Immagine 02

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Immagine 02. Timectomia per via cervicotomica. Intervento di timectomia per via cervicotomica con split del manubrio sternale. Attraverso tale accesso è possibile asportare il timo in modo radicale nella terapia della miastenia gravis.

Immagine 03

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Immagine 03. Timectomia per via cervicotomica. Intervento di timectomia per via cervicotomica con split del manubrio sternale: asportazione dei due lobi timici.

Immagine 04

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Immagine 04. Timectomia toracoscopica. Tre accessi toracoscopici a sinistra.

Tavola 01

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Rappresentazione Clinica

TIMECTOMIA ROBOTICA