PEMFIGO (Segno di Nikolsky positivo)

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	VOLGARE	FOLIACEO	PARANEOPLASTICO	IATROGENO	A IgA
SEDE	Cuoio capelluto viso e tronco, specialmente nelle zone di sfregamento	Tutto il corpo, specialmente nelle zone seborroiche	Mucose e parte superiore del corpo	Mucose e parte superiore del corpo	Tronco e arti superiori
SEGNI CLINICI	Bolla flaccida su cute sana; presenti erosioni.	Erosioni e croste su base eritematosa; assenza di bolle	La stomatite cronica è la presentazione più frequente, insieme alla congiuntivite e ad erosioni crostose sulla cute	Identico al pemfigo foliaceo	Vescicole su cute eritematosa; erosioni crostose
MUCOSE	Sì, spesso primo segno di malattia	Raro	Sì	Sì	Raro
ETA’	Media	Media; nel Fogo selvagem età mediamente più bassa	Adulti, infanzia	Media	Media
VARIANTI CLINICHE	Pemfigo vegetante: localizzato nelle aree intertriginose	-Pemfigo eritematoso: overlap col lupus eritematoso; -Fogo selvagem: endemico in brasile
EZIOLOGIA	Multifattoriale	Multifattoriale	Leucemie e linfomi, sarcomi, timomi	Farmaci con gruppo tiolo (80% dei casi): penicillamina, captopril; ma anche antibiotici (beta-lattamici)	Multifattoriale
BOLLA	Intraepidermica soprabasale	Intraepidermica nello strato granuloso e subcorneo	Intraepidermica soprabasale	Intraepidermica nello strato granuloso e subcorneo o soprabasale	Intraepidermica nello strato granuloso o subcorneo
IFD	IgG e C3 depositati con un pattern “a rete” tra i cheratinociti basali. Non consente comunque di discriminare i vari pemfighi tra di loro.	IgG intercellulari disposti nello strato superiore dell’epidermide	IgG intercellulari e nella membrana basale	IgG intercellulari	Deposito intercellulare di IgA
ELISA	IgG contro desmogleine 3	IgG contro desmogleine 1	IgG contro envoplakin e periplakin	IgG contro desmogleine 1 e 3	IgA contro Desmocolline
TRATTAMENTO	Corticosteroidi topici/sistemici o immunosoppressori (azatioprina in particolare)	Corticosteroidi topici/sistemici	Exeresi del tumore	Interrompere il farmaco	Dapsone e corticosteroidi topici/sistemici
PROGNOSI	Quello di prognosi peggiore, mortalità 10%	Quello con prognosi migliore	Muore per le complicanze della patologia tumorale	Guarigione spontanea dopo sospensione del farmaco	Buona

Definizione

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• Le malattie del genere pemfigo sono malattie autoimmuni rare, potenzialmente fatali, caratterizzate dalla formazione di vescicole/bolle sulla cute e sulle mucose. Vi sono diverse tipologie di pemfigo:
  • il pemfigo volgare è la forma più comune (60-90% di tutti i casi) ed è caratterizzato da afte dolorose croniche non cicatrizzanti e da vescicole progressive, bolle ed erosioni della pelle e di altre membrane mucose (come la laringe, la congiuntiva, la mucosa genitale e l’ano). Il PV è associato ad anticorpi sierici contro la desmogleina.3 (Dsg3);
  • il pemfigo foliaceo (PF) rappresenta il 10%-30% dei casi di pemfigo e si presenta con erosioni crostose ma senza coinvolgimento mucosale; PF è associato con anticorpi sierici contro Dsg1;
  • il pemfigo paraneoplastico, rappresentante circa il 5% dei casi di pemfigo, è solitamente caratterizzato da una grave stomatite della lingua e del bordo vermiglio, eritema multiforme e lesioni cutanee lichenoidi ed è associato ad una malignità, di solito una leucemia o un linfoma;
  • il pemfigo a IgA, meno del 3% dei casi, è caratterizzato da bolle flaccide, erosioni anulari, croste e placche eritematose; è tipico il rilevamento di autoanticorpi IgA nel siero contro le desmocolline (Dscs) o desmogleine (Dsgs) e di una gammopatia IGA in alcuni pazienti;
  • il pemfigo erpetiforme, meno del 3% dei casi, è caratterizzato da vescicole pruritiche, papule, eritema e lesioni orticarioidi sul tronco e sulle estremità prossimali del corpo; vi è positività verso autoanticorpi IgG contro Dsg1;
  • altre varianti rare come il Fogo selvagem (una forma grave di pemfigo foliaceo endemico, che si trova soprattutto in Brasile), il pemfigo indotto da farmaci e il pemfigo eritematoso (una sindrome overlap tra il lupus eritematoso e il pemfigo foliaceo).
• Le lesioni cutanee si trovano solitamente sul viso, sul cuoio capelluto e sul dorso. Le lesioni alle mucose, presenti nel pemfigo volgare, possono anche essere trovate sulla congiuntiva, l’esofago o i genitali.
• La causa scatenante di solito è sconosciuta, ma alcuni farmaci (in particolare i tioli) possono indurre la malattia. In questo caso parleremo di pemfigo indotto da farmaci, più spesso similare al PF rispetto che al PV, che si risolve con la sospensione del farmaco.
• Senza trattamento, la prognosi è severa con una mortalità di circa il 75% a 1 anno. Con il trattamento, la mortalità si riduce al 10%.
• I due segni distintivi delle malattie da pemfigo sono l’acantolisi epidermica (la separazione dei cheratinociti l’uno dall’altro) che porta a vesciche ed erosioni, e la presenza di autoanticorpi contro specifiche proteine epidermiche (più comunemente desmogleine) necessarie per l’adesione tra i vari cheratinociti.

Epidemiologia

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• Il pemfigo può svilupparsi in qualsiasi periodo della vita, ma si è visto che l’incidenza aumenta l’età e che la fascia maggiormente compita è quella dei 45-65 anni. Il pemfigo foliaceo endemico ha invece maggiori probabilità di presentarsi in un’età più precoce rispetto ad altre forme di pemfigo, con ben il 30% al di sotto dei 20 anni.
• È più frequente nel bacino del mediterraneo e nella popolazione ebraica.

Incidenza/Prevalenza

• L’incidenza delle malattie da pemfigo varia con il luogo e le etnie. Ad esempio: 0,6 per milione di abitanti/anno in Svizzera, 8 per milione/anno in Grecia, 16 per milione/anno negli Stati Uniti.
• Il pemfigo foliaceo endemico nelle zone rurali del Brasile è riportato con prevalenza del 3,4%.
• Tra le varianti rare, si segnalano in letteratura 500 casi di pemfigo paraneoplastico e solo 137 casi di pemfigo ad IgA, mentre il pemfigo erpetiforme ha un’incidenza che va dal 0,6 a 6,8 per milione di abitanti/anno in Europa centrale.

Probabili fattori di rischio

• Tra i probabili fattori di rischio, vi è la predisposizione genetica dovuta all’antigene leucocitario umano HLA-DRB1*04:02 o DQB1*05:03, espresso nella maggior parte dei pazienti con pemfigo volgare.
• I geni non-HLA associati al pemfigo volgare includono:
  • DSG3 – codifica l’autoantigene desmogleina 3;
  • TAP2 – che codifica un trasportatore a cassetta legato all’ATP coinvolto nella presentazione dell’antigene;
  • IL6 – codifica per la citochina pleiotropica interleuchina-6;
  • ST18 – codifica un fattore di trascrizione coinvolto nell’infiammazione e nell’apoptosi.

Condizioni associate

• Vi sono numerose condizioni associate al pemfigo volgare. Tra queste troviamo, timoma, miastenia gravis, lupus eritematoso sistemico, infezione da HIV e herpes virus, pemfigoide bolloso e, più raramente, psoriasi, vitiligine, alopecia areata, lichen planus, malattia di Darier, leucemia linfocitica cronica, Malattia di Paget del capezzolo.

Eziologia e patogenesi

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• La malattia ha genesi autoimmune: gli autoanticorpi attaccano le desmoigleine cutanee diminuendo l’adesione tra i cheratinociti e causando la separazione dell’epidermide.
• Ciò che scatena la formazione degli autoanticorpi è di solito sconosciuto, ma probabilmente vi è alla base una concomitante influenza di fattori genetici visti prima e fattori ambientali. Per il pemfigo foliaceo endemico, ad esempio, è stata identificata una reattività incrociata con una proteina della mosca della sabbia Lutzomyia longipalpis, che scatenerebbe la formazione di autoanticorpi.
• Il fattore.ambientale maggiormente associato, più nel PF rispetto al PV, restano però i farmaci. Tra quelli più coinvolti troviamo:
  • tioli, come la penicillamina (più comune), benzilpenicillina, tiopronina, cefalosporina, piritinolo;
  • inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina, come captopril, enalapril, cilazapril, fosinopril, ramipril;
  • aspirina, FANS, come il piroxicam, rifampicina, levodopa, fenobarbital, pentaclorofenolo, interferone, interleuchina, propranololo, nifedipina.
• Altri fattori ambientali scatenanti riportati includono: eventi stressogeni, malignità, pesticidi, vapore dei metalli, luce ultravioletta e radiazioni ionizzanti, ferite da ustione, intervento chirurgico recente.
• Anche alcuni alimenti sono stati segnalati, in particolare quelli che contengono i seguenti composti chimici:
  • allium o composti allilici tiolici, come aglio, cipolla, erba cipollina e porro;
  • isotiocianati, come senape, rafano, ravanello, rapa, cavolo, cavolfiore, cavolini di Bruxelles, broccoli;
  • fenoli, come mango, anacardi, pistacchio, pepe nero;
  • tannini, come Cassava, peperoncini rossi, tè, vino rosso, ciliegia, lampone, mirtillo rosso, mora.

• Per quanto riguarda la patogenesi, vi è visto che gli autoanticorpi prodotti nel pemfigo sono diretti principalmente contro le desmogleine, proteine facenti parte del sistema desmosoma, col ruolo di collegare le cellule tra di loro. I cheratinociti quindi si separano e si verifica una spaccatura epidermica con la formazione di vescicole e bolle; successivamente le bolle si svuotano a causa dell’attrito, lasciando erosioni. Tra gli anticorpi maggiormente coinvolti, troviamo:
  • gli anticorpi contro la desmogleina 1 (Dsg1) sono principalmente coinvolti nelle lesioni cutanee (pemfigo foliaceo e volgare);
  • gli anticorpi contro la desmogleina 3 (Dsg3) sono principalmente coinvolti nelle lesioni delle mucose (pemfigo volgare);
  • altri autoanticorpi diretti verso antigeni diversi da quelli elencati precedentemente, come la desmocollina o le desmoplachine, possono essere associati al pemfigo a IgA, al pemfigo erpetiforme e al pemfigo paraneoplastico.

Sintomatologia e E.O.

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Pemfigo volgare

• La presentazione più comune del pemfigo volgare si osserva in pazienti di mezza età con entrambe le seguenti caratteristiche:
  • lesioni mucosali multiple e dolorose di lunga durata resistenti al trattamento;
  • sviluppo progressivo di bolle flaccide multiple o erosioni sul cuoio capelluto, sul viso o sul dorso (al contrario delle bolle tese che si vedono nel pemfigoide bolloso).
• Le erosioni nella cavità orale spesso sono il primo sintomo della malattia e si presentano solitamente sulla mucosa buccale, sul palato, sulla lingua e sul lato interno del labbro. È possibile trovare anche un enantema gengivale. Il dolore è variabile, ma può essere così grave da interferire con la masticazione.
• Altri siti mucosali coinvolti sono la mucosa nasale, la faringe, la laringe, l’esofago, l’uretra, il glande del pene, la vulva e l’area perianale.
• Le lesioni cutanee possono svilupparsi contemporaneamente alle lesioni della mucosa, in un momento successivo o non svilupparsi affatto. Si trovano bolle flaccide, che si erodono facilmente, a livello di cuoio capelluto, collo, ascelle e parte superiore del tronco, ma possono comunque apparire su qualsiasi sito del corpo, lasciando spesso scoperte ampie porzioni di cute.
• Diversamente dal pemfigoide, il pemfigo volgare e il pemfigo foliaceo sono caratterizzati dalla positività per segno di Nikolsky, in cui lo sfregamento della pelle non lesionale induce uno scollamento visibile.
• Le condizioni associate possono includere disturbi autoimmuni (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, miastenia gravis, sindrome di Sjogren, psoriasi), disturbi neurologici e psichiatrici (malattia di Parkinson, epilessia, schizofrenia).
• I fattori scatenanti proposti per il pemfigo volgare includono farmaci (in particolare penicillamina e captopril), esposizione a pesticidi o vapori di metalli, luce ultravioletta, radiazioni ionizzanti, ustioni, chirurgia e stress.
• Le forme cliniche di pemfigo volgare includono:
  • il pemfigo neonatale, visto nei neonati di donne incinte con pemfigo volgare attivo, che ha un decorso benigno;
  • il pemfigo giovanile, con caratteristiche cliniche e di laboratorio coerenti con il pemfigo volgare, ma che colpisce pazienti di età < 18 anni;
  • il pemfigo vegetante, che può sviluppare lesioni papillomatose e verrucose in aree intertriginosiche, anogenitali e nasolabiali;
  • il pemfigo erpetiforme, senza lesioni orali ma con vescicole poste su placche eritematose.

Pemfigo foliaceo

• Solitamente il pemfigo foliaceo non colpisce le mucose, pertanto i pazienti si presentano con lesioni esclusivamente cutanee, caratterizzate da eritema, desquamazione simile alla pasta sfoglia ed erosioni crostose, in maniera comunque meno importante rispetto al pemfigo volgare. Le sovrainfezioni da batteri o da herpes virus sono possibili. Essendo uno scollamento molto superficiale, generalmente non sono presenti bolle. Le lesioni tendono ad apparire su viso, cuoio capelluto e aree seborroiche della parte superiore del tronco e della schiena.
• Come nel PV, il segno di Nikolsky è positivo e i farmaci sono tra i primi fattori scatenanti.
• Il pemfigo eritematoso, un sottotipo di PF, appare clinicamente con lesioni cutanee simili al lupus eritematoso cutaneo in aree foto esposte.

Pemfigo paraneoplastico

• Il pemfigo paraneoplastico è la manifestazione cutanea di un disordine proliferativo, nel 70-80% di origine ematologico come il linfoma non-Hodgkin o la leucemia linfocitica. Altre neoplasie frequentemente associate includono il timoma, tumori solidi maligni e tumori nella malattia di Castleman, in particolare nei bambini. Può manifestarsi anche durante la remissione dal cancro.
• Nel 90% si trovano lesioni orali, più comunemente stomatite, con ulcere dolorose sulla lingua ed erosioni e croste sulle labbra e sul bordo vermiglio, similmente alla stomatite della sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica.
• Le manifestazioni cutanee possono includere bolle flaccide o tese, pustole, eritema multiforme simile a un eritema targetoide o lesioni lichenoidi crostose, anche a livello dei genitali.
• Il coinvolgimento oculare avviene in circa il 40% dei casi, con iperemia congiuntivale ed erosioni, congiuntivite pseudomembranosa, erosioni corneali bilaterali, formazione precoce di simblefaron. I sintomi associati sono bruciore e dolore, essudazione e diminuzione dell’acuità visiva.
• Possono manifestarsi sintomi costituzionali di malessere, debolezza e perdita di peso, sia legati al processo neoplastico sottostante che all’incapacità di alimentarsi adeguatamente a causa delle afte orali dolorose.
• Qualora vi fossero altre manifestazioni autoimmuni, si parlerebbe di sindrome paraneoplastica autoimmune multiorgano; in letteratura si trovano casi di pemfigo paraneoplastico associato a:
  • bronchiolite obliterante, nel 6% dei pazienti europei con pemfigo paraneoplastico e nel 70% dei bambini (seppur rimanga una sindrome molto rara nei bambini);
  • miastenia gravis, riportata in circa il 30% dei pazienti con pemfigo paraneoplastico.

Pemfigo IgA e pemfigo erpetiforme

• Il pemfigo IgA, chiamato anche dermatosi intercellulare IgA, non è frequente e rappresenta meno del 3% dei casi di pemfigo. Si presenta tipicamente con pustole flaccide, erosioni, croste e placche eritematose anulari, senza alcuna lesione mucosale. Può essere associato ad una gammopatia monoclonale IgA ed altri disturbi linfoproliferativi nel 18% dei casi.
• Anche il pemfigo erpetiforme è poco comune, rappresentando meno del 3%. I pazienti presentano vescicole pruritiche raggruppate, papule, eritemi e lesioni orticariali tipicamente sul tronco e sulle estremità prossimali degli arti, senza coinvolgimento mucosale. Le diagnosi differenziali includono la dermatite erpetiforme, la dermatosi lineare IgA o il pemfigoide bolloso.

Fogo Selvagem (Pemfigo foliaceo endemico brasiliano)

• Il fogo selvagem (“fuoco selvaggio”) è una forma endemica di pemfigo foliaceo che si trova in Sud America, più tipicamente in Brasile. Colpisce individui più giovani rispetto al pemfigo foliaceo non endemico (il 30% dei pazienti ha meno di 20 anni). Ha una componente genetica, in quanto vi è storia naturale positiva nel 20% dei casi. Sono state individuate diverse presentazioni cliniche: la variante localizzata si presenta con erosioni superficiali, vescicole e croste nelle aree seborroiche del viso e del tronco, mentre le varianti generalizzate includono:
  • vescicole/bolle diffuse con segni sistemici di febbre, artralgia e malessere;
  • eritema/eritroderma generalizzato ed esfoliativo con erosioni e desquamazione;
  • placche cheratotiche diffuse ed erosioni;
  • tinea imbricata-like type con vescicole, vesciche ed erosioni in un modello anulare simile alla tinea imbricata;
  • pemfigo di tipo erpetiforme con vescicole pruritiche.
• Dopo la guarigione, i siti cutanei colpiti mostrano spesso iperpigmentazione post-infiammatoria.
• Gli autoanticorpi rilevati nel pemfigo foliaceo endemico sono gli stessi trovati nel pemfigo foliaceo non endemico (PF), ossia gli autoanticorpi alla desmogleina 1 (Dsg1). La cross-reattività di questi anticorpi in pazienti con pemfigo foliaceo endemico è stata trovata con una proteina salivare della mosca della sabbia Lutzomyia longipalpis, suggerendo che il PF endemico possa essere una malattia trasmessa da vettori.

Sintomatologia

• Il decorso della malattia nel pemfigo volgare inizia tipicamente con ulcere orali recidivanti, mentre le lesioni cutanee possono svilupparsi dopo settimane o mesi. Occasionalmente le eruzioni cutanee sono il primo segno di malattia.
• Per avere un quadro completo della patologia, è importante indagare per eventuali manifestazioni secondarie, come stomatite (50% nei <18 anni), disfagia, raucedine da coinvolgimento laringeo (40%), congiuntivite, epistassi, paronichia acuta o cronica, disuria e perdita di peso.
• È fondamentale chiedere informazioni sui potenziali farmaci scatenanti, tra cui:
  • tioli, come la penicillamina (più comune), benzilpenicillina, tiopronina, cefalosporina, piritinolo;
  • ACE inibitori, come captopril, enalapril, cilazapril, fosinopril, ramipril.

Pelle

• Le bolle del pemfigo volgare sono molto caratteristiche. Sono in genere flaccide, piene di essudato chiaro, che insorgono su cute sana. Si rompono facilmente dopo pochi giorni, lasciando erosioni superficiali contornate da un alone di desquamazione. Nelle sedi lesionali, a seguito della guarigione, possono persistere aree di iperpigmentazione. La sovrainfezione è possibile.

• Le sedi più colpite nelle fasi iniziali della malattia sono il cuoio capelluto e il viso, ma successivamente coinvolge anche parte superiore del torace, dorso, collo, ascelle, inguine o qualsiasi epitelio squamoso stratificato. A livello delle aree intertriginose, possiamo trovare lesioni verrucose, tipiche del pemfigo vegetans.
• Il segno di Nikolsky, sempre positivo nel pemfigo volgare, prevede uno scollamento epidermico e la formazione di bolle a seguito di una moderata frizione sulla cute sana. Il segno di Asboe-Hansen o segno di diffusione della bolla consiste invece nell’estensione della bolla a seguito di una leggera pressione sul bordo della vescica.

Capo, Occhi, Orecchie, Naso e Gola

• Le ulcerazioni della mucosa orale nel pemfigo volgare coinvolgono più frequentemente la mucosa buccale e labiale, ma può anche coinvolgere anche orofaringe, laringe, esofago, palato, lingua, congiuntiva, cavità nasale. In uno studio su 41 pazienti, si hanno le seguenti localizzazioni:
  • bocca nel 90%;
  • faringe nel 61%;
  • laringe nel 59%;
  • mucosa nasale nel 37%;
  • mucosa dell’orecchio nel 27%.
• Le lesioni sono solitamente multiple, superficiali, di forma irregolare e recidivanti, ed insorgono su mucosa sana. Le bolle sono rare da trovare in quanto la loro rottura sulle mucose è molto prematura.
• I segni oculari possono includere lieve congiuntivite, vesciche congiuntivali o, raramente, erosioni sul margine palpebrale.

Regione genitale

• Si ricorda inoltre che anche le zone genitali possono essere coinvolte. Per questo motivo, in pazienti con sospetto pemfigo bisogna ispezionare i genitali, la regione perianale, la mucosa della cervice, l’uretra, la vulva e il glande del pene.

Diagnosi

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• Un corretto esame obiettivo è fondamentale per la diagnosi di pemfigo volgare. Bisogna sospettare un PV in qualsiasi paziente che presenti ulcere orali multiple e non cicatrizzanti che persistono per più di un mese, vesciche flaccide multiple su pelle normale con segno di Nikolsky positivo.
• La diagnosi viene poi confermata con:
  • esame istologico in ematossilina ed eosina: mostra acantolisi e distacco intraepidermico;
  • immunofluorescenza diretta (IFD):mostra disposizione a rete delle IgG e del componente 3 del complemento (C3) intorno ai cheratinociti;
  • autoanticorpi circolanti contro l’antigene desmosomiale (desmogleina 3 o desmogleina 1) mediante immunofluorescenza indiretta, saggio di immunosorbimento enzimatico (ELISA) o immunoprecipitazione.
• Bisogna sospettare il pemfigo foliaceo in qualsiasi paziente con erosioni eritematose o desquamazioni e croste, in particolare sulla parte superiore della schiena, sul cuoio capelluto o sul viso. La diagnosi viene poi confermata mediante il rilevamento all’ immunofluorescenza diretta (DIF) di depositi intercellulari di IgG e C3 e/o rilevamento di autoanticorpi alla desmogleina 1 mediante immunofluorescenza indiretta (IIF) o test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA). Nel pemfigo eritematoso, le lesioni cutanee appaiono simili a quelle del lupus eritematoso cutaneo e compaiono su aree fotoesposte del viso, della schiena e del tronco.
• Nel pemfigo paraneoplastico le caratteristiche cliniche, la microscopia ottica e l’immunofluorescenza diretta (DIF) sono simili al pemfigo volgare, ma la diagnosi richiede l’individuazione di un processo neoplastico (più comunemente linfoma non-Hodgkin, timoma o macroglobulinemia di Waldenstrom):
  • gli autoanticorpi sierici contro l’envoplakin o la periplakin sono suggestivi di pemfigo paraneoplastico;
  • se non vengono rilevati anticorpi contro una specifica proteina plakin, l’immunofluorescenza indiretta positiva eseguita su vescica di ratto dimostrante le IgG nell’urotelio è sensibile per il pemfigo paraneoplastico;
  • possono essere rilevati autoanticorpi nel siero contro desmoplakin, plectina, BP230 e/o α2-macroglobulin-like 1.
• Anche per il pemfigo a IgA, bisogna sospettarlo in pazienti con vescicole e bolle, e confermarlo con sierologia e istopatologia:
  • autoanticorpi IgA nel siero contro le desmocolline (Dscs) o contro la desmogleina (Dsgs);
  • l’istopatologia mostra acantolisi intraepidermica e bolle in una posizione subcorneale o nella porzione mediale epidermica;
  • rilevamento nell’immunofluorescenza diretta (IFD) di deposito intercellulare di IgA e/o il rilevamento degli autoanticorpi nell’immunofluorescenza indiretta (IIF).
• Si sospetta invece il pemfigo erpetiforme in pazienti con vescicole erpetiformi pruritiche intatte e placche eritematose anulari o orticarioidi pruritiche .In questo caso l’immunofluorescenza diretta rileverà le IgG con o senza depositi intercellulari di C3. Gli autoanticorpi nel siero contro la desmogleina 1 o 3 e/o contro le desmocolline 1,2 o 3 sono coerenti con la diagnosi di pemfigo erpetiforme.

Panoramica dei test

• Tra i test necessari per la diagnosi di pemfigo, vi è la biopsia. Se possibile, sarebbe ottimale asportare l’intera bolla intatta, soprattutto se di piccole dimensioni, altrimenti è necessario prelevare dal bordo della vescica. Colorare poi il pezzo con ematossilina ed eosina e osservare al microscopio ottico. Un altro prelievo bioptico della mucosa perilesionale (entro 1 cm da una vescica o da un’erosione) è invece necessario per eseguire l’immunofluorescenza diretta.
• Il prelievo di sangue periferico è invece utile per l’ immunofluorescenza indiretta alla ricerca degli autoanticorpi circolanti nel siero del paziente, e per il saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) per la determinazione degli anticorpi contro la desmogleina 1 e desmogleina 3.
• Bisogna poi considerare dei test pre-trattamento per valutare possibili controindicazioni al trattamento corticosteroideo, come emocromo, creatinina, elettroliti, test di funzionalità epatica, glicemia a digiuno, analisi delle urine, test di Mantoux e radiografia del torace. Se il trattamento prevede azatioprina, valutare anche le concentrazioni di tiopurina metil transferasi. Per l’uso del dapsone, valutare invece la funzionalità della glucosio-6-deidrogenasi e la conta dei reticolociti.
• Nel sospetto di pemfigo paraneoplastico, dobbiamo considerare uno screening per identificare il processo neoplastico, attraverso emocromo completo, lattato deidrogenasi ed elettroforesi delle proteine, TC di torace, addome e pelvi, endoscopia gastrointestinale superiore, colonscopia e mammografia.

Esami del sangue

• Un esame diagnostico importante è l’immunofluorescenza indiretta, in cui il siero del paziente viene combinato con un substrato (esofago di scimmia il più frequente) e la microscopia a IFI del substrato rivela autoanticorpi intercellulari IgG. Ci possono essere falsi positivi, di solito a causa di autoanticorpi circolanti contro antigeni del sangue ABO, o in pazienti con pregresse ustioni, infezioni fungine, o soggetti allergici ai farmaci.
  • Tra i diversi substrati utilizzati, nel pemfigo volgare e foliaceo si utilizzano maggiormente l’esofago di porcellino d’India o di scimmia; nel pemfigo paraneoplastico si utilizza un substrato ricco di plakin, come l’urotelio della vescica di ratto, per rilevare gli autoanticorpi anti-plakin. Per il pemfigo a IgA, si utilizza una coltura di cellule epiteliali che mostra IgA intercellulari in circa il 50% dei pazienti con pemfigo IgA.
• Il saggio di immunoassorbimento enzimatico (ELISA) può essere usato nella rilevazione degli autoanticorpi, come l’antidesmogleina 3 o l’antidesmogleina 1 nel pemfigo vulgare e nel pemfigo foliaceo, ma anche gli altri autoanticorpi delle malattie autoimmuni associate a queste condizioni. L’ELISA è molto importante anche per il follow up della malattia, poiché la concentrazione di autoanticorpi circolanti è correlata all’attività del pemfigo.

Biopsia e patologia

• Il prelievo bioptico deve contenere almeno un bordo della lesione attiva e non trattata. Questo verrà poi fissato in formalina e colorato con ematossilina e eosina. I reperti istologici nel pemfigo includono:
  • acantolisi soprabasale associata a infiltrato composto da neutrofili ed eosinofili;
  • singolo strato di cheratinociti basali attaccati alla membrana basale dermo-epidermica in un modello “tombstone”;
  • distacco superficiale nello strato subcorneale suggestivo di pemfigo foliaceo.
• La microscopia ad immunofluorescenza diretta (DIF) prevede il prelievo bioptico da una zona cutanea non coinvolta ad 1 cm dalla lesione attiva e il trasporto in soluzione salina se la lettura è immediata o nel terreno di Michel se si prevedono ritardi. I risultati istologici del pemfigo includono:
  • anticorpi intercellulari e depositi di C3 presenti nel 90% dei pazienti con pemfigo volgare, disposti con un modello a rete nell’epidermide (meno frequentemente IgM e IgA, visto nel pemfigo ad IgA);
  • nel pemfigo foliaceo, le IgG o C3 si depositano solitamente nell’epidermide superficiale, ma l’IFD spesso non è dirimente nella distinzione tra pemfigo foliaceo e volgare.

Terapia

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• La gestione iniziale del pemfigo volgare e del pemfigo foliaceo prevede il controllo della fase attiva, con la somministrazione di dosi sempre crescenti di farmaci fino alla scomparsa delle lesioni attive e dei sintomi. Prima del trattamento sistemico, bisogna valutare lo stato generale del paziente, per identificare eventuali controindicazioni ai farmaci. Una volta scomparse le lesioni, si può lentamente ridurre la dose fino ad una terapia minima di mantenimento, per prevenire le recidive.
• Come trattamento topico, si possono applicare spray, lozioni o creme contenenti corticosteroidi associati ad antibiotici sulle erosioni. È importante mantenere la pelle pulita con impacchi di soluzione fisiologica o soluzioni batteriostatiche diluite, come nitrato d’argento o permanganato di potassio. Per ridurre il dolore masticatorio, utilizzare nebulizzatori anestetici (come la benzocaina), in modo da rendere l’alimentazione più agevole.
• Sospendere, ove possibile, i farmaci scatenanti.
• i corticosteroidi sistemici sono la terapia di prima linea per indurre la remissione e il mantenimento nel pemfigo. Le dosi di attacco sono: 0,5-1 mg/kg/giorno per la malattia da lieve a moderata e 1-1,5 mg/kg/giorno per la malattia da moderata a grave. Visto l’effetto che i corticoidi hanno sulla mineralizzazione ossea, è importante considerare misure profilattiche per ridurre la perdita di densità ossea. Una volta ottenuto il controllo della malattia, si può iniziare la riduzione degli steroidi, tenendo sempre il paziente sotto stretta osservazione per eventuali ricadute.
• Nel pemfigo moderato-grave, il trattamento di prima linea con rituximab (un anticorpo monoclonale anti-CD20) e prednisone a breve termine può migliorare la remissione completa rispetto al prednisone ad alte dosi.
  • Qualora il rituximab fosse controindicato o non disponibile, si raccomanda un’immunosoppressione senza corticosteroidi con azatioprina, o un composto micofenolato (micofenolato mofetile o acido micofenolico) in aggiunta ai corticosteroidi.
• Nei casi refrattari alle terapie di prima e seconda linea, è raccomandata l’aggiunta di rituximab per il pemfigo moderato-grave che non risponde ai corticosteroidi e all’azatioprina o al micofenolato. Se neanche il rituximab è sufficiente a spegnere la malattia, valutare l’aggiunta di immunoglobuline IV (IVIG) 2 g/kg per 2-5 giorni ogni 4-6 settimane o di ciclofosfamide.
• Nella forma molto lieve, considerare i trattamenti locali con prodotti steroidei topici o iniezioni intralesionali di triamcinolone acetonide, come supplemento agli steroidi sistemici e agli immunosoppressori.
• Qualora si trattasse di pemfigo paraneoplastico, è fondamentale il trattamento del processo neoplastico alla base, altrimenti la guarigione non può avvenire.
• Per il pemfigo IgA e per il pemfigo erpetiforme, vi sono dati molto limitati, ma il dapsone con o senza corticosteroidi è il trattamento più utilizzato.
• Tra gli altri farmaci con prove di efficacia limitate, abbiamo la sulfasalazina con pentossifillina, associata a una migliore risposta e risoluzione delle lesioni negli adulti con pemfigo volgare, o anche la tetraciclina in aggiunta al prednisone, che permette di controllare la malattia più velocemente e di diminuire la dose di steroidi.

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Immagine 01. Erosioni orali multiple in paziente con pemfigo volgare.

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Immagine 02. Erosioni cutanee diffuse, con impetiginizzazione secondaria, in paziente con pemfigo volgare.

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Immagine 03. Erosioni e bolle flaccide su cute sana tipiche del pemfigo volgare.

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Immagine 04. Sezione istologica di pemfigo volgare: da notare acantolisi (distacco intercellulare) a livello della giunzione dermo-epidermica e fila di cellule attaccata alla membrana basale a modello “tombstone”.

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Immagine 05. Immunofluorescenza diretta del pemfigo volgare: da notare la colorazione a rete degli autoanticorpi IgG a livello della giunzione dermo-epidermica.

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Immagine 06. Erosioni superficiali diffuse nel pemfigo foliaceo: da notare l’assenza di bolle.

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Immagine 07. Pemfigo foliaceo del volto, zona tipica.

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Immagine 08. Fogo selvagem, una variante di pemfigo foliaceo endemico in Sud America, che colpisce tipicamente le aree seborroiche.

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Immagine 09. Istopatologia del pemfigo foliaceo: separazione nello strato subcorneo

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Immagine 10. IFD di pemfigo foliaceo: rilevamento di autoanticorpi disposti a rete nello strato superiore dell‘ epidermide.

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Immagine 11. Pemfigo eritematoso, tipicamente nelle regioni malari della faccia.

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Immagine 12. Pemfigo vegetante: bolle e erosioni in aree intertriginose, che evolvono in placche vegetanti per eccesso di tessuto di granulazione.

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Immagine 13. Pemfigo erpetiforme: placche anulari e occasionali vescicole

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Immagine 14. Pemfigo ad IgA: erosioni anulari e bolle disposte ‘‘a collana di perle‘‘.

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Immagine 15. Pemfigo paranoplastico con coinvolgimento tipico della mucosa orale.

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Immagine 16. Pemfigo paraneoplastico, con coinvolgimento oftalmico e della mucosa orale.