Dettagli
- Definizione
- Varianti
- Epidemiologia
- Eziologia e fisiopatologia
- Storia e caratteristiche cliniche
- Diagnosi
- Terapia
- Follow-up
- Complicazioni e prognosi
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Malattia di Paget
Definizione
- La Malattia di Paget ossea (PDB), conosciuta anche come osteite deformante, è un disordine metabolico caratterizzato da foci di accelerato turnover osseo, con aumentato riassorbimento e sintesi e conseguente rimodellamento patologico dell’osso.
- Circa il 60% dei pazienti ha più di una sede interessata, tra cui le più frequenti sono:
- bacino (nel 70% dei casi);
- femore (nel 55%);
- colonna lombare (nel 53%);
- cranio (nel 42%);
- tibia (nel 32%);
- osso sacro.
- La PDB solitamente esordisce in adulti > 55 anni, e risulta meno comune nelle fasce d’età più giovani.
- La eziologia rimane sconosciuta, tuttavia sono riconosciuti alcuni fattori di rischio come il fumo di sigaretta e la presenza di alcune mutazioni genetiche, come indica la frequente positività dell’anamnesi familiare in molti soggetti affetti.
- Generalmente la sintomatologia include dolore osseo, articolare e perdita dell’udito (se presente un coinvolgimento del cranio), anche se la maggior parte dei pazienti risulta asintomatica e viene diagnosticata sulla base del riscontro di elevati livelli sierici di fosfatasi alcalina (ALP) o di anomalie descritte incidentalmente durante studi di imaging.
Varianti
- La PDB può essere monostotica (1 osso coinvolto) o poliostotica (≥ 2 ossa coinvolte):
- la malattia monostotica caratterizza circa il 40% dei pazienti;
- nella malattia poliostotica si riscontrano mediamente 5,5 lesioni.
Epidemiologia
Popolazioni a rischio
- Adulti > 55 anni (con una prevalenza del 3%):
- l’incidenza aumenta all’aumentare dell’età;
- interessa fino al 5% delle donne e all’8% degli uomini di età ≥ 70 anni;
- rara in pazienti < 55 anni.
- Prevalenza lievemente maggiore negli uomini.
- Più frequente in popolazioni caucasiche.
Eziologia e fisiopatologia
Cause
- Rimane una condizione idiopatica, tuttavia, tra le ipotesi eziologiche avanzate, ci sarebbe la correlazione della PDB con un’infezione virale (probabilmente di tipo zoonotico) da paramyxovirus:
- virus del morbillo;
- virus del cimurro canino.
Fisiopatologia
- L’iperattività degli osteoclasti causa la formazione di tessuto osseo aberrante:
- nell’osso patologico si riscontrano osteoclasti multinucleati di aumentate dimensioni, che provocano un aumento del riassorbimento:
- gli osteoclasti pagetici possono contenere fino a 100 nuclei rispetto ai 3-10 degli osteoclasti normali;
- queste cellule anomale possono secernere alti livelli di interleuchina-6, rilevabili nel midollo osseo e nel sangue periferico.
- l’eccessivo riassorbimento osseo e l’aumento del numero di osteoblasti provocano una maggiore turnover metabolico;
- l’alto tasso di rimodellamento osseo (fino a 6-7 volte superiore al normale) e la disposizione disorganizzata delle fibre collagene si traduce in:
- aumento dello spessore degli elementi trabecolari e conseguente osteosclerosi;
- formazione di un’architettura ossea aberrante con fibre ossee intrecciate e non più lamellari.
- nell’osso patologico si riscontrano osteoclasti multinucleati di aumentate dimensioni, che provocano un aumento del riassorbimento:
- Gli effetti causati dall’infezione virale sul sistema dell’ubiquitina, su SQSTM1/p62 e su altre proteine (come Bcl-2) possono indurre un prolungamento dell’emivita degli osteoclasti pagetici e il reclutamento di ulteriori cellule precursori, con conseguente continuo aumento delle dimensioni e della capacità demolitrice.
- Mutazioni somatiche sono state associate all’aumento del rischio di sviluppare neoplasie (sarcoma osteogenico) che caratterizza questi pazienti.
Storia e caratteristiche cliniche
Storia
- La maggior parte dei pazienti non presenta una sintomatologia specifica.
- Circa il 30%-40% ha sintomi al momento della diagnosi, tra cui:
- dolore alle ossa/alle articolazioni (il più comune);
- deformità strutturali.
- I pazienti con coinvolgimento del cranio possono presentare una perdita dell’udito.
Esame obiettivo
- La cute sovrastante l’osso interessato può essere calda al tatto.
- Il coinvolgimento del cranio può manifestarsi con un aumento della circonferenza.
- Può essere presente un accorciamento progressivo degli arti e/o una marcata cifosi.
Diagnosi
- La diagnosi avviene spesso incidentalmente in pazienti asintomatici che presentano elevati livelli sierici di fosfatasi alcalina (ALP), o durante radiografie o scintigrafie ossee effettuate per altri motivi.
- La diagnosi in pazienti sintomatici, che presentano dolore osseo e/o livelli elevati di ALP viene generalmente confermata da esami radiografici che rivelano spesso segni caratteristici:
- durante le prime fasi della malattia – lesioni litiche a forma di V nelle ossa lunghe e Osteoporosi circoscritta nel cranio;
- nella malattia più avanzata – ispessimento corticale, perdita della distinzione corticomidollare e aumento delle strie trabecolari;
- nelle ultime fasi della malattia – sclerosi ed ipertrofia ossea.
- La scintigrafia ossea total body può aiutare a identificare l’estensione della malattia nei pazienti asintomatici e nei pazienti con malattia poliostotica.
Panoramica dei test
- Indagini ematiche:
- dosaggio della ALP totale sierica;
- gamma glutamil transpeptidasi (GGT) o altri enzimi specifici per valutare la funzionalità epatica ed escludere l’origine epatica della ALP;
- il dosaggio della ALP totale risulta diagnostico nella maggior parte dei casi, tuttavia, in presenza di patologia epatica, la valutazione di differenti marcatori specifici della formazione e del riassorbimento osseo può rendersi necessario.
- Imaging:
- radiografia del cranio e delle regioni sospette, come le ossa lunghe e del bacino, ricordando di includere nell’analisi anche il terzo prossimale dei femori e le vertebre da L3 a L5;
- la scintigrafia ossea può essere utilizzata per identificare l’estensione della malattia subclinica;
- risonanza magnetica (MRI) e tomografia computerizzata (CT):
- non sono solitamente necessarie ma possono essere indicate in pazienti affetti da stenosi spinale o osteosarcoma;
- la risonanza magnetica è in grado di distinguere lesioni pagetiche dalla displasia fibrosa.
- La biopsia ossea è raramente necessaria per la diagnosi, ma può essere utile nella rilevazione di foci fibrotici.
- Audiometria in pazienti con sospetta perdita dell’udito.
Terapia
- Farmacoterapia:
- indicazioni al trattamento farmacologico di pazienti sintomatici:
- la presenza di dolore localizzato è l’unico elemento riscontrabile;
- in vista di un intervento ortopedico pianificato, come la sostituzione totale dell’anca (può aiutare a ridurre la perdita ematica intraoperatoria e la mobilizzazione postoperatoria della protesi);
- paraparesi (rara complicazione della malattia ossea pagetica con coinvolgimento spinale).
- indicazioni al trattamento farmacologico di pazienti asintomatici:
- età alla diagnosi < 50 anni;
- lesioni ossee litiche in punti considerati ad alto rischio, come:
- estremità portanti (a causa dell’aumento del rischio di frattura);
- in prossimità delle articolazioni (a causa dell’aumentato rischio di osteoartrite secondaria);
- ossa lunghe (a causa dell’aumento del rischio di deformità);
- anca;
- colonna vertebrale cervicale e toracica (a causa dell’aumento del rischio di complicazioni neurologiche come la stenosi spinale o la sindrome da furto pagetico);
- cranio, specialmente basicranio (per l’aumento del rischio di perdita dell’udito e di complicazioni neurologiche);
- mascella (a causa dell’aumento del rischio di deformità facciale o malocclusione buccale).
- livello di fosfatasi alcalina totale superiore al doppio del limite superiore;
- chirurgia/intervento ortopedico pianificato.
- i bisfosfonati contenenti azoto (amino-bisfosfonati), sono considerati come terapia di prima linea per il dolore osseo pagetico attribuito all’aumento del turnover osseo:
- il trattamento con bisfosfonati risulta nella normalizzazione dei livelli di ALP ma può non ridurre il rischio di frattura o il bisogno di chirurgia ortopedica;
- le opzioni terapeutiche includono:
- acido zoledronico 5 mg IV in infusione singola;
- risedronato 30 mg/die per os per 2 mesi;
- alendronato 40 mg/die per os per 6 mesi.
- tra i bisfosfonati, considerando l’efficacia comparativa nella riduzione dei livelli di ALP, l’acido zoledronico (infusione singola) può essere più efficace del risedronato, e il risedronato o l’alendronato possono essere più efficaci dell’etidronato.
- considerare l’integrazione con vitamina D 100.000 unità per via orale prima del trattamento con bisfosfonati, e/o vitamina D 400-800 unità/die e Calcio 500-1.000 mg/die durante il trattamento con farmaci antiriassorbitivi per ridurre il rischio di Ipocalcemia iatrogena.
- indicazioni al trattamento farmacologico di pazienti sintomatici:
- La chirurgia ortopedica (come l’artroplastica del ginocchio o la sostituzione totale dell’anca) può essere indicata nei pazienti con:
- complicazioni sintomatiche tra cui l’osteoartrite, le pseudofratture, le fratture patologiche e la stenosi spinale;
- osteosarcoma (la prognosi è scarsa anche con un intervento chirurgico aggressivo).
Follow-up
- Monitoraggio dei livelli sierici di ALP totale ogni 3 mesi per i primi 6 mesi dopo la terapia, poi ogni 6 mesi; oppure ogni 1-2 anni dopo la terapia con zoledronato.
- Dosaggio del C-telopeptide (CTX) o dell’N-telopeptide (NTX) sierici o urinari prima e dieci giorni dopo il trattamento nei pazienti con malattia molto attiva o con sintomi particolarmente gravi come la compressione spinale.
- Le indicazioni alla reIntroduzione della terapia farmacologica possono includere:
- dolore persistente o ricorrente;
- livelli di ALP totale ≥ 25% del limite superiore (dopo la normalizzazione con bisfosfonati);
- recidiva di lesioni litiche nelle ossa lunghe.
Complicazioni e prognosi
Complicazioni
- Neurologiche:
- compressione delle radici nervose;
- intrappolamento dei nervi cranici;
- sordità;
- stenosi del canale spinale;
- sindrome da furto vascolare nell’encefalo e nel midollo spinale;
- paraparesi (in pazienti con coinvolgimento spinale) (raro);
- idrocefalo ostruttivo (raro).
- Ortopediche:
- osteoartrite secondaria;
- fratture patologiche;
- deformità ossee;
- aumento del sanguinamento durante la chirurgia ortopedica.
- Oncologiche:
- osteosarcoma (in < 1%);
- fattori associati a tumori a cellule giganti in pazienti con PDB:
- in uno studio caso-controllo, 117 pazienti con Malattia di Paget dell’osso e tumori a cellule giganti sono stati confrontati con 1.492 pazienti con PDB senza tumori a cellule giganti;
- confrontando i pazienti che presentavano la PDB e tumori a cellule giganti con i pazienti senza malignità diagnosticate, si è riscontrato che:
- l’età all’insorgenza della PDB era 52,1 anni in soggetti affetti da neoplasia vs 63,3 anni tra quelli non affetti (p < 0,05);
- la prevalenza della forma poliostotica era 93,3% vs. 60,6% (p < 0,05);
- il numero di siti colpiti era 6,1 vs. 2,3 (p < 0,05);
- la sopravvivenza a 10 anni dalla diagnosi di Malattia di Paget era 82% vs. 98%;
- il rapporto maschi/femmine era 2,1 vs. 1,2 (p < 0,05).
- in pazienti con Malattia di Paget dell’osso e tumori a cellule giganti:
- il 94% aveva tumori scheletrici nelle sedi interessate dalla PDB;
- il 24,8% presentava multifocalità delle lesioni neoplastiche;
- il 98% aveva elevati livelli di ALP totale alla diagnosi del tumore a cellule giganti.
- Odontoiatriche:
- malocclusione buccale (se presente un coinvolgimento della mascella).
- Cardiovascolari
- insufficienza cardiaca frazione di eiezione conservata (in pazienti con > 35% di coinvolgimento della superficie scheletrica).
- Metaboliche:
- iperparatiroidismo secondario (eccessiva secrezione di ormone paratiroideo in circa il 12%-18% dei casi);
- Ipercalcemia e ipercalciuria in pazienti immobilizzati (non comune).
- Tassi di complicazioni in uno studio di coorte:
- selezione di 2.465 pazienti con PDB e 7.395 controlli di pari età;
- confrontando le complicazioni nei pazienti con PDB rispetto ai controlli (p ≤ 0,05 per ciascuno):
- osteoartrite nel 5,6% contro il 3,4%;
- frattura nel 2,8% contro il 2,3%;
- perdita dell’udito nel 2,4% contro l’1,5%;
- artroplastica dell’anca nell’1,5% contro lo 0,5%;
- frattura del femore/anca nell’1% contro lo 0,7%;
- tinnito nello 0,6% contro lo 0,4%;
- artroplastica del ginocchio nello 0,3% contro lo 0,2%;
Prognosi
- Informazioni generali sulla prognosi:
- la malattia tende a insorgere in 1 o più siti dello scheletro e rimane ivi confinata (a meno che non venga trasferita a un nuovo sito scheletrico tramite una migrazione di osso pagetico);
- progressione della malattia (misurata dall’attività della ALP):
- le lesioni pagetiche non trattate progrediscono/diffondono lentamente, con frequenza variabile (generalmente circa 1 cm/anno);
- la progressione della lesione può continuare per decenni fino a raggiungere un plateau, con conseguente sclerotizzazione ossea.
- Recidiva e remissione:
- la recidiva correla con l’aumento dei livelli di ALP o di altri marcatori del turnover osseo (come il propeptide N-terminale del collagene di tipo I [PINP]);
- i fattori associati ad un aumento del rischio di riacutizzazione includono:
- malattia estesa (associata a recidive più precoci rispetto alla malattia localizzata);
- trattamento con farmaci sottodosati e/o meno potenti;
- elevato turnover osseo post-trattamento.
- le recidive sono più frequenti in pazienti non seguiti abbastanza a lungo (tuttavia, a causa della predominanza della malattia nei pazienti più anziani, la maggior parte dei casi richiede solo 1 ciclo di trattamento).
Immagine 01
Immagine 01. Radiografia frontale del bacino in paziente affetto dal morbo di Paget. A causa dell’aumento della densità, l’osso interessato dall’alterazione ha un aspetto bianco e a chiazze.
Immagine 02
Immagine 02. Radiografia che mostra la tipica curvatura della tibia in un paziente con osteite deformante in fase avanzata. Sono inoltre apprezzabili alterazioni artritiche, tra cui la riduzione della rima articolare, a livello di ginocchio e anca (frecce).
Immagine 03
Immagine 03. Immagine microscopica di tessuto pagetoide che dimostra la tipica architettura a mosaico e non più lamellare.
Immagine 04
Immagine 04. SPECT-CT scan che evidenzia un intenso ed eterogeneo uptake del tracciante nel cranio, nella colonna toracica e lombare e nell’articolazione scapolo-omerale sinistra.