La sindrome di Cushing è una sindrome caratterizzata da una costellazione di anomalie cliniche provocate da livelli ematici cronicamente elevati di cortisolo o di corticosteroidi ad esso correlati.
Le manifestazioni cliniche interessano molteplici organi, sistemi e processi biochimici: alti livelli di cortisolo causano diabete, osteoporosi, ipertensione, aumentato rischio cardiovascolare, depressione, infertilità , e una ridotta qualità di vita.
Dati recenti riportano che nei Cushing non trattati la mortalità aumenta di 5 volte, la normalizzazione dei livelli di cortisolo riportano la mortalità a valori normali.
Il cortisolo è un ormone devastante se presente in eccesso: protido-catabolico e anti-anabolico. Nel Cushing è in un range deleterio per il resto dell’ organismo, e in quanto antagonista dell’ insulina determina una serie di sintomi per cui porta l’ organismo in una situazione di estrema fragilità : i muscoli diventano fragili, il sistema vascolare si rompe facilmente, azione iperglicemizzante. Il paziente guadagna peso se mangia: l’ aumento di peso è relativo all’introito di cibo.
Quando questo eccesso di cortisolo si associa ad adenoma ipofisario, noi parliamo di Malattia di Cushing.
La sindrome di Cushing la distinguiamo il ESOGENA ed ENDOGENA.
– ESOGENA è dovuta all’ assunzione di corticosteroidi sintetici, che è la causa più frequente e meno conosciuta.
– ENDOGENA l’ ipercostisolismo è legato all’ aumentata produzione di cortisolo.
L’ endogena la distinguiamo in:
1) ACTH-dipendente, quindi l’ iperproduzione di cortisolo è legata all’ eccesso di ACTH.
2) ACTH-indipendente.
L’ iperproduzione di cortisolo è legata all’ eccesso di ACTH che stimola il surrene. La sindrome di Cushing endogena ACTH-dipendente (80% dei casi) in realtà comprende tre sindromi diverse che possiamo chiamare:
- surrenalica quando la causa è nel surrene, quindi sindrome di Cushing surrenalica legata alla presenza di un adenoma o di un carcinoma oppure di un’ iperplasia surrenalica;
- ipofisaria quando alla base della sindrome di Cushing c’ è l’ eccesso di ACTH, eccessiva produzione autonoma di ACTH da parte dell’ ipofisi;
- ectopica quando l’ aumento degli ormoni corticosteroidi è legata alla secrezione a livello di una neoplasia non presente nell’ asse, quindi ectopica, che può produrre sia CRH che ACTH.
Dunque distinguiamo una sindrome di Cushing endogena surrenalica, una sindrome di Cushing ipofisaria e una sindrome di Cushing ectopica.
Dal punto di vista clinico questa sindrome si caratterizza per: astenia, dolore lombare legata all’ osteoporosi, diminuzione o aumento dell’ appetito, diminuzione della concentrazione, alterazione della memoria, insonnia, irritabilità , anomalie del ciclo, diminuzione della libido, facies a luna piena, gobba di bufalo, obesità centrale, deposito sovraclaveare del grasso (a volte il collo sparisce completamente), la cute sottile ed estremamente friabile, porpora, comparsa delle cosiddette strie rubre a livello addominale, l’ acne, l’ irsutismo con l’ alopecia, arretramento della linea di impianto dei capelli, ipertensione arteriosa, debolezza dei muscoli prossimali, l’ edema periferico e la difficile guarigione delle ferite (numerosi di questi segni sono mostrati anche nell’ immagine presenta nel caso, risposta C corretta).
Quindi la sindrome di Cushing esogena deriva da una somministrazione dall’ esterno di cortisolo e di ACTH. L’ endogena può essere ACTH-dipendente e ACTH-indipendente. L’ ACTH-indipendente a sua volta si suddivide in ipofisaria ed ectopica. L’ ACTH-indipendente comprende l’ iperplasia surrenalica, l’ adenoma surrenale e il carcinoma surrenale. Per quanto riguarda l’ iperplasia nodulare, quindi la forma ACTH-dipendente, la distinguiamo in macronodulare e micronodulare. Quindi abbiamo diverse forme.
Quindi sulla sindrome di Cushing endogena abbiamo detto l’ ipofisaria, l’ adenoma che può essere associato ad iperplasia surrenalica o anche l’ iperplasia ipofisaria quando abbiamo, per esempio, il CRH ipotalamico, oppure quando alla base della sindrome c’ è la produzione ectopica di CRH. Noi avremo che questo CRH dà un’ iperplasia, un’ iperfunzione ipofisaria che non dipende da un adenoma.
La produzione ectopica può essere di CRH o di ACTH.
La sindrome di Cushing surrenalica può essere:
- unilaterale e abbiamo i tumori surrenali, abbiamo detto l’ adenoma singolo, l’ adenoma multiplo o i carcinomi;
- bilaterale e abbiamo la displasia nodulare.
Poi abbiamo tutta una serie di situazioni che concretizzano quello che viene definito lo pseudo-Cushing, cioè i segni e i sintomi di un eccesso di cortisolo, ma non un eccesso di cortisolo che si verifica, fondamentalmente, nell’ obesità , nella depressione e nell’ alcolismo, nell’ assunzione di alcol.
La sindrome di Cushing esogena può essere iatrogena e factizia: iatrogena per somministrazione terapeutica e factizia per assunzione spontanea di corticosteroidi che possono essere somministrati per via orale, inalatoria e cutanea; factizia con l’ assunzione di ACTH che, per esempio, è largamente utilizzato dagli allergologi, da quelli che fanno terapia steroidea per lungo periodo. Anziché dare il cortisone, stimolano il surrene a produrre una maggiore quantità di cortisolo con l’ ACTH. Un altro farmaco che può dare la sindrome di Cushing esogena è il medrossiprogesterone acetato che è un progestinico, utilizzato principalmente come anabolizzante nelle terapie di pazienti affetti da carcinoma della mammella oppure in altre patologie neoplastiche a scopo anabolizzante.
A questo consegue che c’ è una soppressione comune dell’ asse ipotalamo-ipofisario.
I sintomi collaterali di questo eccessivo uso di cortisolo caratterizzano una sindrome perfettamente analoga a quella data da iperfunzione del surrene.
Poi abbiamo la sindrome di Cushing endogena ACTH-indipendente surrenalica, con adenomi e carcinomi nel 20% dei casi, la displasia micronodulare e l’ iperplasia macronodulare.
Nell’ ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente vedete che l’ ACTH stimola il surrene a produrre più glucocorticoidi, viene a mancare il meccanismo di feedback perché nonostante i glucocorticoidi cerchino di ridurre l’ input dell’ ACTH e del CRH, ciò non avviene.
Nel caso dell’ ipercortisolismo endogeno ACTH-indipendente abbiamo iperproduzione di glucocorticoidi da parte del surrene che esercitano rapidamente un feedback a livello ipofisario e avremo un ACTH pari a 0.
Nel caso di sindrome primitiva, per il feedback viene messo a riposo l’ asse ipotalamo-ipofisario. Nel caso di alterazione a livello superiore l’ ACTH rimarrà alto nonostante i valori elevati ci cortisolo.
Qui abbiamo tre situazioni:
- alterazione a livello ipotalamico, l’ ACTH ipofisario è aumentato ed è aumentato anche il cortisolo;
- alterazione a livello ipofisario, l’ ipotalamo sano subisce il feedback da parte dell’ ACTH ipofisario, dunque il CRH sarà diminuito. L’ ACTH è aumentato e il cortisolo anche;
- alterazione surrenale, sia l’ ACTH che il CRH sono fortemente diminuiti mentre è aumentato il cortisolo.
La sindrome di Cushing ACTH-dipendente ipofisaria è la più frequente dopo la sindrome di Cushing esogena. L’ incidenza della sindrome di Cushing ipofisario è 2-6 casi per milione di individui l’ anno, predilige il sesso femminile di età media tra i 20 e i 40 anni. E’ causata generalmente da adenomi ipofisari ACTH-secernenti.
Per quello che concerne l’ ectopica (20% dei casi), non è prevalente nel sesso femminile come l’ ipofisaria, ma prevale nel sesso maschile (quella legata a neoplasie). L’ età è un pochino più avanzata: tra i 50 e i 70 anni. La causa è una neoplasia secernente ACTH o CRH, quindi è una sindrome paraneoplastica, e i tumori responsabili sono i microcitomi polmonari che sono i più frequenti, i carcinomi delle cellule pancreatiche, poi i carcinoidi.
La sindrome ectopica è più frequente negli uomini ed è data da questi tumori, generalmente tumori a piccole cellule del polmone. In questo caso la vera incidenza è misconosciuta perché questi tumori portano così rapidamente a risoluzione negativa della situazione per cui è difficile fare la diagnosi. Anche per la sindrome dell’ ACTH ectopico la frequenza reale è sconosciuta. Tranne quando si tratti di adenomi o carcinomi bronchiali con un andamento più benigno: in questi casi la sindrome del’ ACTH ectopico ha la sua piena estrinsecazione.
Le ipotesi per cui questi ormoni sono prodotti a livello delle neoplasie sono tante, ma fondamentalmente ciò avviene perché a livello delle neoplasie ci sono dei geni non repressi.
Nell’ adenoma, nell’ iperattività ipofisaria abbiamo un aumento dell’ ACTH, iperplasia del surrene e malattia di Cushing. Quando abbiamo eccesso di ormoni surrenali ne deriva il blocco dell’ asse. La malattia ectopica accade quando c’ è un tumore broncogeno oppure un tumore del timo, ma a volte anche nello stesso surrene (per esempio un tumore nel surrene destro a volte ha dato il Cushing del surrene sinistro). In queste situazioni abbiamo che c’ è l’ aumento dell’ ACTH che, rispetto a quello della sindrome di Cushing ipofisaria, è molto più alto però , fondamentalmente, il più delle volte non è l’ ACTH puro ma la beta-lipotropina oppure il CRH che in aggiunta dà una sindrome ipofisaria. E allora diventa difficile fare una diagnosi differenziale tra le varie sindromi perché abbiamo l’ ectopica aggravata da varie complicazioni a livello centrale.
Poi abbiamo le forme surrenaliche le quali sono ACTH-indipendenti e non sono molto frequenti. La sindrome di Cushing surrenale è circa il 20% delle sindromi di Cushing. Abbiamo tumori, alterazioni unilaterali e bilaterali.
Nel caso di sindrome di Cushing da alterazioni unilaterali abbiamo:
- adenomi nel 60% dei casi,
- carcinomi cortisolo-secernenti nel 40% dei casi.
Poi abbiamo la sindrome di Cushing da alterazioni bilaterali:
- la displasia micronodulare che distinguiamo in pigmentata nell’ 1% dei casi,
- il complesso di Carney sempre nell’ 1% dei casi,
- la sindrome McCune-Albright (che abbiamo visto a proposito della pubertà precoce),
- l’ iperplasia macronodulare massiva,
- l’ iperplasia surrenalica da recettori aberranti.
Dal punto di vista diagnostico è importante innanzitutto definire se esiste un’ ipercortisolinemia e valutare i livelli di ACTH e poi andare a vedere quale sia la causa che ha determinato tale sindrome ed eventualmente con esami mirati definirne la localizzazione.
Dal punto di vista terapeutico l’ obiettivo è correggere l’ ipercortisolismo, ripristinare la funzionalità dell’ asse ipofisi-surrene, mantenere un’ adeguata funzionalità ipofisaria nelle forme ipofisarie e ottenere una remissione delle manifestazioni legate all’ eccesso di cortisolo.
L’ unico trattamento efficace è la rimozione della causa primitiva dell’ eccesso di cortisolo, sia essa una lesione surrenalica, ipofisaria o ectopica.
