La risposta corretta è la A.

La sindrome Li-Fraumeni è una patologia autosomica dominante legata a mutazione/delezione di una copia del gene onco-soppressore p53.

I gene è localizzato in 17p12 ed il p53 è un oncosoppressore che fisiologicamente viene espresso in tutti i tessuti e che ha il ruolo di prevenire i danni al DNA, oltre che fungere da inibitore dell’apoptosi. Quindi praticamente il suo ruolo è quello di riparare ciò che è estraneo alla cellula. Una mutazione su questa proteina la rende pro tumorale ed aggressiva conducendo a fenomeni di proliferazione incontrollata.

I livelli citosolici di questa proteina aumentano quando viene rilevato un danno al DNA ed essa agisce come fattore di trascrizione per alcuni geni che codificano per proteine in grado di arrestare il ciclo cellulare in G1 in modo che il danno, se possibile, venga riparato. Nel caso in cui la riparazione vada a buon fine, essa viene degradata e il blocco del ciclo cellulare viene rimosso. In caso contrario, essa induce la trascrizione di geni pro-apoptotici.

Viene considerata un oncosoppressore o oncogene recessivo, in quanto è necessaria la perdita omozigote per annullare la sua funzione.

La sindrome è una forma di predisposizione e di fragilità verso molte neoplasie (sarcomi, tumori del sistema nervoso centrale e carcinomi) ma non è una condizione sufficiente per svilupparle, in quanto è necessaria la seconda mutazione che di norma è acquisita. In questi pazienti, tipicamente, l’insorgenza di neoplasie è più precoce che negli altri, per questo lo screening risulta un elemento necessario per la prevenzione.

La sindrome Li-Fraumeni è una sindrome curiosa nota anche con l’acronimo SBLA dove ogni lettera è l’iniziale di una o due neoplasie: sarcomi; b-brain/breast; l-leukemia/lung; a-adrenal. Fra queste neoplasie elencate polmone e mammella sono frequenti,le altre più rare,è quindi ovvio che il sospetto non viene quando nella stessa famiglia ci sono carcinomi del polmone e mammella poiché questi sono talmente frequenti che è probabile che possano presentarsi nella stessa famiglia,ma quando io ho per esempio nella stessa famiglia, un tumore del cervello e un sarcoma dei tessuti molli o un tumore surrenalico. Qui nasce il sospetto che possa essere una sindrome di Li Fraumeni. Tuttavia rappresenta una condizione molto rara in cui c’è la presenza di tumori molto diversi (tumori dello spettro: sarcomi dei tessuti molli, osteosarcomi, leucemie, k cerebrali, k mammella e K surrene), i cui criteri diagnostici sono:

1) Probando affetto da un sarcoma ad una età <45aa

2) Parente di I grado con un k dello spettro insorto ad una età <45aa

3) Parente di II grado con k <45aa o un sarcoma a qualunque età.

I pazienti hanno un rischio 100 volte maggiore di contrarre leucemia mieloide acuta (LMA) da farmaci in seguito a trattamento con chemioterapici. Si tratta di una forma leucemica refrattaria a tutte le terapie conosciute.

La risposta B non è corretta.

La sindrome di Wiskott-Aldrich è una malattia a trasmissione autosomica recessiva rara, legata al cromosoma X, dovuta alla mutazione del gene WAS che codifica per la proteina WASP, coinvolta nell’organizzazione strutturale del citoscheletro delle cellule ematopoietiche. Tale sindrome deriva da un difetto combinato dei linfociti B e T ed è caratterizzata dal punto di vista clinico da trombocitopenia, eczema, infezioni ricorrenti. I pazienti hanno un aumentato rischio di leucemia e/o linfoma (specialmente il linfoma di Burkitt).

La risposta C non è corretta.

L’atassia telangiectasia è una patologia autosomica recessiva caratterizzata da una atassia cerebellare, da una teleangiectasia oculocutanea e una immunodepressione.

Questi pazienti hanno un’alta incidenza di leucemie linfoidi, esistono 6 varianti genetiche e il gene coinvolto è il ATM (Atassia-teleangiectasia Mutated Gene); anche in questo caso questo gene codifica per un enzima di riparazione del DNA e, quindi, questo meccanismo spiega l’importanza del sistema di riparazione nella prevenzione o nella patogenesi dei tumori della cute indotti da radiazioni.

La risposta D non è corretta.

La sindrome di Von Hippel-Lindau è una malattia autosomica dominante con mutazione del gene VHL sul cromosoma 3p25, lo stesso gene che è mutato nel carcinoma a cellule renali sporadico. La sindrome di Von Hippel-Lindau nasce da un deficit di produzione della proteina VHL e comprende una serie di neoplasie, fra cui la neoplasia renale, nella fattispecie neoplasie multiple e bilaterali, in quanto la mutazione è presente in tutte le cellule del parenchima renale: il 40-70% dei pazienti con la mutazione sviluppano un carcinoma renale. Quindi di fronte a neoplasie multiple e bilaterali bisogna richiedere una ricerca di questa mutazione e va fatta una visita oculistica perché presentano anche angiomatosi retinica.

Dal punto di vista clinico è caratterizzata da emangioblastomi della retina e del sistema nervoso centrale e sono comuni la presenza di cisti renali bilaterali.

La risposta E  non è corretta.

Lo xeroderma pigmentoso è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da un’ipersensibilità cutanea alla luce e dalla predisposizione a sviluppare carcinomi e melanomi della cute, contraddistinta dalla mutazione di un gene chiamato XP, che codifica per uno degli enzimi del sistema di riparazione del DNA. Quindi l’associazione tra mutazione genica e l’elevata predisposizione ai tumori cutanei ha evidenziato l’importanza dei sistemi di riparazione nella patogenesi di tumori cutanei: questi pazienti hanno un alto rischio di sviluppare carcinomi basocellulari e squamocellulari, nonché melanomi.

La diagnosi più probabile in questa paziente è la broncopneumopatia cronico ostruttiva (BPCO), una malattia polmonare reversibile, caratterizzata da ostruzione bronchiale persistente spesso associata a significativi effetti extrapolmonari.

Con il termine di broncopneumopatia cronica ostruttiva si intende un quadro patologico in cui il flusso aereo viene compromesso; comprende la bronchite cronica ostruttiva e l’enfisema. E’ spesso correlata all’esposizione professionale e al fumo di sigaretta; può insorgere in soggetti con carenza di α₁-antitripsina. Lo sviluppo della BPCO avviene nel corso del tempo e, quando conclamata, i soggetti affetti presentano respiro sibilante, prolungamento della fase espiratoria ed attenuazione del murmure vescicolare.

L’ostruzione bronchiale ha in genere un andamento progressivo ed è accompagnata da un’abnorme risposta infiammatoria broncopolmonare a inquinanti ambientali in particolare il fumo.

Questa paziente ha un’anamnesi fisiologica positiva per essere stata una fumatrice e probabilmente soffre di una malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) non diagnosticata.

La BPCO deriva da un’ostruzione del flusso d’aria polmonare, che porta ad un intrappolamento dell’aria nei polmoni con conseguente aumento del volume residuo (VR), della capacità funzionale residua (FRC) e della capacità polmonare totale (TLC). L’ostruzione bronchiale viene definita in base al rapporto VEMS/CVF inferiore a 0,7 (detto anche coefficiente di Tiffeneau, rapporto che valuta il grado di ostruzione bronchiale nelle malattie respiratorie come la BPCO e l’asma, dove il VEMS è il volume espiratorio massimo al primo secondo e corrisponde al FEV1, mentre la CVF è la capacità vitale forzata).  Questo sta a significare che, di tutta l’aria mobilizzabile in una manovra espiratoria completa, meno del 70% viene mobilizzata nel primo secondo.

Le prove di funzionalità respiratoria mostrano una drastica riduzione della VEMS più che della CVF,con conseguente diminuzione del loro rapporto sotto 0.7 o sotto il 5% del limite normale e spostamento della curva flusso-volume verso sinistra.

Caratteristica, peculiare nella BPCO è che questa ostruzione, a differenza di quella presente nei pazienti con asma bronchiale, non è completamente reversibile dopo somministrazione di un broncodilatatore.

L’esame obiettivo è positivo per dispnea, tachipnea, distress respiratorio ed uso dei muscoli respiratori accessori per la respirazione.

E’ spesso correlata all’esposizione professionale e al fumo di sigaretta; può insorgere in soggetti con carenza di α1-antitripsina. Lo sviluppo della BPCO avviene nel corso del tempo e, quando conclamata, i soggetti affetti presentano respiro sibilante, prolungamento della fase espiratoria ed attenuazione del murmure vescicolare.

La BPCO è una patologia che si manifesta con uno spettro, un continuum tra due estremi che coesistono con una presenza variabile. L’enfisema ostruttivo (il paziente aveva un torace a botte) in questo caso prevale l’ostruzione bronchiale e la distruzione del parenchima. Il paziente enfisematoso, classico enfisema A, (pink puffer “sbuffatore rosa”, fenotipo panlobulare), si presenta con un habitus cachettico e masse muscolari ridotte, problemi nutrizionali e quindi problematiche anche ai muscoli respiratori, soprattutto il diaframma; nella sua storia naturale è costretto a compensare per evitare un’insufficienza respiratoria conclamata principalmente iperventilando per evitare un’ ipossia grave. Dal punto di vista clinico pertanto si presenta più magro, più anziano, esordisce con dispnea ingravescente, tosse scarsa e prevale la componente ostruttiva; ha una scarsa ipercapnia, poliglobulia e lieve ipossia. Al contrario, il bronchitico cronico (blue bloater, enfisema B, acinare prossimale o centrolobulare), siccome ha ancora gran parte degli alveoli e quindi gran parte dei capillari,  può compensare dal punto di vista ematico con il trasporto dei gas. Non è detto che debba per forza iperventilare, perché oltre al compenso respiratorio possono intervenire compensi di tipo emodinamico(poliglobulia, aumento di gittata cardiaca) quindi anche se l’emogasanalisi è compromessa con  bassa pO2 e alta CO2 il trasporto sistemico dei gas è salvaguardato. Dal punto di vista clinico il paziente si presenta più pletorico, più giovane, ha una lunga storia di tosse produttiva senza dispnea, con severa ipossia e ipercapnia, con conseguente poliglobulia.

Il fumo è maggiormente associato alla variante enfisematosa centroacinare di tipo “pink puffer” della BPCO, caratterizzata dalla distruzione della parete alveolare, che porta ad una riduzione della DLCO (Diffusione alveolo-capillare del monossido di carbonio). Tutto ciò esita in una riduzione degli scambi gassosi con un aumento della pCO2 ed una riduzione della pO2 (come osservabile nell’emogasanalisi di questa paziente). Inoltre l’aumentata attività dell’enzima elastasi conduce ad una perdita di fibre elastiche ed aumentata compliance polmonare.

L’RX del torace effettuato nella nostra paziente mostra una accentuazione della trama polmonare, un’orizzontalizzazione delle coste con aumento dello spazio fra le stesse, un parenchima polmonare maggiormente iperdiafano ed un appianamento del diaframma: tutti segni radiologici compatibili con una condizione di broncopneumopatia cronica ostruttiva.

L’ipotesi della insufficienza respiratoria la possiamo escludere in virtù del valore della p02 all’emogasanalisi che risulta essere superiore a 60 mmHg.

La risposta corretta è la B

Il neonato presentato nel caso presenta un ileo da meconio, condizione che si verifica principalmente nei neonati affetti da fibrosi cistica, manifestandosi in circa il 10% dei casi. La fibrosi cistica è una malattia genetica a trasmissione autosomica recessiva, con un’incidenza di 1:2500 nati, dovuta alla mutazione del gene CFTR, codificante per la “cystic fibrosis transmembrane conductance regulator” e posizionato sul braccio lungo del cromosoma 7. Sono state identificate oltre 1200 variazioni nella sequenza del gene CFTR che possono ledere alla funzionalità del gene. Questo è da considerare soprattutto dal punto di vista dello screening prenatale, in quanto basta che anche uno solo dei due genitori abbia alterazione non rilevabile dai normali test affinché lo stesso risulti falsamente negativo e poi il bambino nasca magari affetto dalla patologia. La proteina CFTR alterata nella fibrosi cistica, è localizzata sulla membrana apicale delle cellule epiteliali di: vie aeree, intestino, dotti deferenti, dotti pancreatici e ghiandole sudoripare. Il deficit della proteina comporta un alterato trasporto del cloro con riassorbimento intracellulare abnorme di sodio e acqua. Ciò a sua volta consegue in una insufficiente idratazione delle superfici mucose determinando secrezioni disidratate e maggiormente dense. Tutta la malattia e ciò che ne consegue dipende tutto dalla densità delle secrezioni. Come tante altre malattie genetiche, ci possono essere varie sfumature con cui essa si manifesta nei singoli pazienti: ci può essere il bambino con l’ileo da meconio alla nascita, che manifesta da subito la malattia, e che è quasi patognomonico per la fibrosi cistica; come ci può essere il ragazzo trentenne che conduce una vita pressoché normale finché non gli viene diagnosticata la malattia per problemi di infertilità e che, inoltre, a differenza delle forme di fibrosi cistica conclamate, non vive le complicanze più temibili, quali per esempio le infezioni batteriche delle vie aree, che possono essere veramente destruenti e di difficile gestione. Per arrivare alle possibili ripercussioni della malattia basta pensare ai singoli organi in cui è presente mucosa e che quindi sono colpiti dalla mutazione di CFTR e dalle conseguenze della stessa: 1) seni paranasali: sinusiti, riniti e poliposi nasale (nel caso della fibrosi cistica, la frequenza della poliposi nasale è piuttosto variabile ma risulta di raro riscontro nei pazienti senza la patologia); tra i sintomi tipici si riscontrano sinusiti (spesso associate a cefalea), febbre e tosse dovuta all’irritazione provocata dallo scolo retronasale. 2) polmoni:muco denso e viscoso con sovrainfezioni batteriche; 3)pelle: produzione di sudore ricco di “salsedine”, che di per se non crea particolari problemi ma, anzi, spesso aiuta molto nella diagnosi; 4) fegato: ostruzione dei dotti biliari; 5) pancreas: alterazioni sia a livello del pancreas esocrino che quello endocrino; 6) intestino: malassorbimento; 7) gonadi (soprattutto nei maschi): difficoltà nel concepimento. Le manifestazioni cliniche polmonari della malattia rappresentano le maggiori cause di morbilità e mortalità del paziente con fibrosi cistica. Le principali sono: – nei primi mesi di vita: bronchioliti, – successivamente: ripetute bronchiti e broncopolmoniti batteriche. Le manifestazioni cliniche gastro-intestinali della malattia sono per lo più rappresentate da un’insufficienza pancreatica da ricondurre ad un’ostruzione dei dotti pancreatici. Se a questo ci si aggiunge la possibile ostruzione anche della componente duttale biliare, otteniamo una mal digestione di: lipidi, proteine e polisaccaridi. A tutto questo bisogna aggiungerci il malassorbimento intestinale, per le problematiche intrinseche della mucosa proprie della malattia. Da un punto di vista sintomatologico avremo: steatorrea, diarrea cronica con feci abbondanti e maleodoranti, appetito vorace, addome meteorico, ipotrofismo muscolare, ipoproteinemia, deficit plurivitaminico (soprattutto vitamine liposolubili). Nel bambino avremo un vero e proprio arresto della crescita: questi sono bambini che, in assenza di supplementi con enzimi pancreatici, supplementi vitaminici (soprattutto vitamine liposolubili), oligoelementi e diete iperproteiche, non di rado si presentano al medico al di sotto del 3° percentile. Dopo l’instaurazione di una buona dieta la maggior parte rientra più o meno in un range di normalità. Le complicanze del suddetto quadro gastro-intestinale sono: – ileo da meconio; – ostruzione intestinale; – prolasso rettale; – reflusso gastro-esofageo; – pancreatiti acute e subacute. La fibrosi cistica si presenta spesso nelle prime 24-48 ore di vita con distensione addominale, vomito e mancata emissione di meconio (le prime feci dopo la nascita). L’ileo da meconio è quasi patognomonico per la fibrosi cistica (FC) (oltre il 90% dei neonati che presentano ileo da meconio sono affetti da FC, pertanto è considerato patognomonico di FC fino a prova contraria), ma può essere meno comunemente causato dal volvolo, pseudostruzione intestinale, o più raramente da cause di insufficienza pancreatica. La FC è particolarmente probabile in questo caso,con una famiglia in cui vi è storia  positiva per un fratello con ileo da  meconio. L’ileo da meconio si verifica nella FC, a causa di una deficienza nelle secrezioni pancreatiche, per cui il meconio diventa mucoso e viscido, e resta attaccato alle pareti dell’intestino. L’ileo da meconio si presenta in maniera simile all’occlusione intestinale, con la presenza spesso di vomito. L’ostruzione si verifica a livello dell’ileo terminale: distalmente all’ostruzione ileale, il colon appare di collabito (microcolon) e contiene piccole quantità di grumi di meconio secco. I neonati presentano segni di occlusione intestinale, tra cui vomito biliare e distensione addominale. Le anse intestinali distese possono talvolta essere palpate attraverso la parete addominale ed essere riconosciute per la caratteristica pastosità. La peritonite da meconio, il distress respiratorio e l’ascite possono essere una conseguenza della perforazione. La radiografia addominale mostra tipicamente delle anse intestinali dilatate con presenza di livelli idro-aerei e frequentemente l’aspetto “a vetro smerigliato” nei quadranti centro-inferiori dell’addome, dovuto a piccole bolle d’aria mescolate con il meconio: è un segno diagnostico di ileo da meconio. L’ostruzione può essere trattata, in assenza di complicanze, mediante clisma con mezzo di contrasto diluito con N-acetilcisteina sotto controllo fluoroscopico; il mezzo di contrasto ipertonico può causare una grande perdita di acqua dal tratto gastrointestinale, che richiede una reidratazione endovenosa. Se il clisma non risolve l’ostruzione, si ricorre alla laparotomia. Spesso sono necessari un’ileostomia a doppia canna e ripetuti lavaggi con N-acetilcisteina delle anse intestinali , sia prossimali che distali,  per liquefare e rimuovere il meconio, così da risolvere l’ostruzione.   La risposta A non è corretta. La sindrome di Edwards è una trisomia, causata da una mancata disgiunzione meiotica del cromosoma 18. Tra i fattori di rischio vi è l’età materna >35 anni. Le caratteristiche cliniche includono basso peso alla nascita, sterno corto, microcefalia con occipite prominente, ritardo mentale, micrognatia, orecchie ad impianto basso, anomalie delle dita che appaiono serrate, un caratteristico atteggiamento della mano a pugno chiuso con il dito indice sovrapposto al terzo dito e il quinto dito sovrapposto al quarto, piedi in equino-varismo con tallone prominente, prominenza dell’occipite, soffi cardiaci indicativi di cardiopatie congenite, malformazioni renali e gastro-intestinali. L’ileo da meconio, tuttavia, non è associata solitamente a tale sindrome.   La risposta C non è corretta. La sindrome di Williams è causata da una microdelezione del cromosoma 7q11.23. E’ caratterizzata da disturbi dello sviluppo, associati, molto frequentemente a cardiopatie (soprattutto stenosi sopravalvolare dell’aorta), una facies caratteristica con viso tondo con labbra slargate e guance prominenti, setto nasale schiacciato, epicanto, iride stellata, strabismo, grado variabile di ritardo mentale, malformazioni cardiache (stenosi sopravalvolare aortica) e una personalità particolarmente amichevole. La sindrome non è caratterizzata da manifestazioni gastro-intestinali, compreso l’ileo da meconio.   La risposta D non è corretta. Il diverticolo di Meckel è un residuo vestigiale del sacco vitellino embrionale, noto anche come dotto onfalo-mesenterico, ed è un’estroflessione dell’ileo. Questi diverticoli in genere si manifestano con dei sintomi e segni prevalentemente durante i primi 2 anni di vita, anche se diventano generalmente manifesti durante la prima decade: la manifestazione principale consiste in un enterorragia intermittente ed indolente entro i primi 2 anni di vita, secondaria ad un’ ulcerazione mucosa da parte del tessuto gastrico ectopico, presente all’interno del diverticolo. Tale condizione può anche determinare diverticolite o ostruzione intestinale da intussuscezione o volvolo. E’ la più comune anomalia congenita del tratto gastro-intestinale.   La risposta E non è corretta. La trisomia 21 o sindrome di Down è causata da una mancata disgiunzione meiotica o da una traslocazione del cromosoma 21. Si presenta classicamente con: ipotonia, difetti di crescita, profilo facciale appiattito, evidenti pieghe epicantali, maculata (macchie di Brushfield), solco unico palmare, cardiopatie congenite e ritardo mentale. Si può osservare atresia intestinale, mentre l’ileo da meconio non è tipicamente associato alla sindrome.