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Definizione

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• La sindrome di Budd Chiari (BCS) è un’ostruzione dell’efflusso venoso epatico non legato ad una patologia cardiaca o dei sinusoidi ma dovuto ad un’ostruzione delle vene sovraepatiche e/o delle strutture adiacenti venose, come la vena cava inferiore; tale ostruzione può essere secondaria ad una patologia venosa (trombosi o flebite), ad una compressione extravenosa o ad una lesione adiacente invasiva.
• La maggior parte dei pazienti con Sindrome di Budd-Chiari presenta fattori di rischio sottostanti tra cui stati di ipercoagulabilità; in circa il 25% dei casi sono presenti più di un fattore di rischio.
• Il decorso può variare da cronico a fulminante.

Tipi

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• Possiamo ritrovare diverse tipologie di Sindrome di Budd-Chiari (BCS):
  • forma primaria: dovuta ad un’ostruzione delle vene epatiche e/o della vena cava inferiore secondaria ad una patologia venosa (trombosi o flebite);
  • forma secondaria: dovuta a compressione extravenosa o a lesioni invasive quali tumori benigni o maligni, ascessi o cisti.
• Sia la forma secondaria che quella primaria possono essere classificate in base alla localizzazione dell’ostruzione, la quale può trovarsi a livello delle:
  • piccole vene epatiche;
  • grandi vene epatiche;
  • vena cava inferiore;
  • combinazione di diversi vasi.

Epidemiologia

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• La Sindrome di Budd-Chiari è una patologia rara con una prevalenza di 1-2 casi per milione nei paesi occidentali e di 5-7 per milione nei paesi orientali.

Fattori di rischio

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• Circa l’87% dei pazienti con Sindrome di Budd-Chiari presenta fattori di rischio sottostanti (di cui il 25% presenta più di un fattore di rischio); di questi, in una percentuale tra il 30 e il 50% dei pazienti provenienti da paesi occidentali sono stati ritrovati stati di ipercoagulabilità acquisiti.
• I principali fattori di rischio sono:
  • Iperomocisteinemia ereditaria o acquisita (37%);
  • Fattori di rischio ereditari:
    • mutazione somatica V617F del gene JAK2 nelle cellule mieloidi (40%);
    • variante TT677 MTHFR (12-22%);
    • deficit della proteina C (10-30%);
    • mutazione del fattore V di Leiden (6-32%);
    • mutazione del fattore II (5-7%);
    • deficit della proteina S (7-20%);
    • deficit dell’antitrombina (0-23%);
    • deficit del plasminogeno (0-4%).
  • Fattori di rischio acquisiti:
    • disordini mieoloproliferativi quali policitemia vera, trombocitemia essenziale, metaplasia mieloide agnogenica e mielofibrosi (40-50%) che possono essere:
      • atipici (25-35%);
      • tipici (10-25%);
    • emoglobinuria parossistica notturna o PNH (0-4%);
    • malattia di Behcet (0-33%);
    • sindrome degli anticorpi antifosfolipidi (0-23%);
    • recente utilizzo di contraccettivi orali (6-60%);
    • recente gravidanza (6-12%).
  • Altri fattori di rischio includono:
    • sindrome ipereosinofila;
    • vasculite granulomatosa;
    • colite ulcerativa.
• Inoltre, nei pazienti con sindrome di Budd-Chiari, spesso si associano ostruzione della vena porta ed ipertensione portale.

Eziologia e patogenesi

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• La forma primaria di Sindrome di Budd-Chiari è tipicamente causata da una trombosi del tratto di efflusso delle vene epatiche; un’ostruzione membranosa della cena cava o del tratto inferiore della vena cava può fungere da nido per lo sviluppo di trombosi. Spesso possono essere presenti patologie sottostanti quali:
  • colite ulceroso;
  • malattia celiaca;
  • disordini mieloproliferativi;
  • emoglobinuria parossistica notturna;
  • malattia di Behcet;
  • sindrome da anticorpi antifosfolipidi;
  • deficit del fattore V di Leiden;
  • mutazione del gene del fattore II;
  • deficit ereditario di antitrombina III;
  • deficit eredutario di proteina C;
  • deficit eredutario di proteina S;
  • iperomocisteinemia;
  • uso di contraccettivi orali o stato di gravidanza.
• Di contro, la forma secondaria è solitamente dovuta ad una compressione extravenosa; possibili cause includono:
  • patologie invasive del tratto di efflusso venoso:
    • epatocarcinoma;
    • adenocarcinoma renale o surrenalico;
    • emangiosarcoma epatico primitivo;
    • emangioendotelioma epiteloide;
    • sarcoma della vena cava inferiore;
    • mixoma atriale destro;
    • echinococcosi;
  • patologie che causano compressione;
    • Iperplasia nodulare focale con grossi noduli localizzati centralmente;
    • e/o trombosi, tra cui:
      • cisti o ascessi parassitari e non parassitari;
      • traumi addominali contundenti (i quali possono causare compressione per formazione di ematoma intraepatico, trombosi della vena cava inferiore o erniazione del fegato attraverso una rottura diaframmatica);
    • e/o l’inginocchiamento della vena epatica, incluso l’inginocchiamento post-trapianto epatico o post-resezione.

Patogenesi

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• La disfunzione epatica presente nella Sindrome di Budd-Chiari consegue all’ostruzione della vena epatica (HV) o della vena cava inferiore sopraepatica (IVC); tale ostruzione comporta un aumento pressorio nei sinusoidi epatici ed una congestione epatica alla quale può seguire fibrosi centro-lobulare ed iperplasia rigenerativa nodulare che porteranno a disfunzione epatica cronica e cirrosi. Meno comunemente, può comparire un’epatite acuta fulminante che richiede trapianto epatico urgente.
• L’eziologia varia a seconda della regione geografica:
  • nei paesi occidentali, sono comuni condizioni protrombotiche predisponenti, inclusi stati di ipercoagulabilità acquisiti o ereditari;
  • nei paesi orientali, le cause più frequenti sono l’ostruzione membranosa della vena cava o la trombosi primitiva della vena cava. Una possibile spiegazione consiste nella maggiore frequenza di infezioni in Asia piuttosto che nei continenti occidentali, le quali possono predisporre la popolazione a trombosi della vena cava inferiore.
• Anche la localizzazione dell’ostruzione varia a seconda della localizzazione geografica:
  • nei paesi orientali è più comune la forma coinvolgente la vena cava inferiore (IVC) o la vena cava inferiore e la vena epatica (HC);
  • nei paesi occidentali è più comune l’ostruzione della sola vena epatica (HC).

Decorso clinico

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• La classica triade della Sindrome di Budd-Chiari è rappresentata da:
  • epatomegalia;
  • dolore addominale;
  • ascite.
• Sulla base del tempo di presentazione e della severità dei sintomi, si possono distinguere:
  • forme subacute o croniche (60%), caratterizzate da:
    • ipertensione portale associata a complicanze;
    • significativa distensione addominale legata all’ascite;
  • forme acute (20%), con comparsa di sintomi entro un mese, caratterizzate da:
    • epatomegalia;
    • dolore addominale;
    • ascite refrattaria;
  • forme fulminanti (5%), le quali possono svilupparsi in pochi giorni, caratterizzate da:
    • insufficienza epatica acuta con aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia, ipercoagulabilità, encefalopatia;
    • importante epatomegalia;
    • ascite massiva;
    • insufficienza renale acuta;
  • forme asintomatiche (15-20%), generalmente associate a formazione di grosse vene collaterali, scoperte per caso ed associate a buona prognosi.
• Altri segni o sintomi che possono essere presenti sono:
  • febbre;
  • edema degli arti inferiori;
  • encefalopatia epatica;
  • sanguinamento gastrointestinale;
  • nausea;
  • vomiti;
  • ittero.
• Nelle donne in età fertile è importante indagare un recente o attuale stato gravidico; in tutti i casi, andrebbe indagato uno stato ipercoagulativo, spesso non riconosciuto alla presentazione.

Diagnosi

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• All’esame obiettivo bisognerà valutare:
  • presenza di febbre;
  • segni di sanguinamento gastrointestinale o anemia;
  • ittero (più frequentemente presente nelle forme acute o fulminanti).
  • epatomegalia;
  • ascite;
  • distensione addominale;
  • dilatazione significativa dei vasi venosi sottocutanei (la quale può suggerire un blocco della vena porta);
  • edema degli arti inferiori. 
• Inoltre, andranno escluse la presenza di rigurgito tricuspidalico o di pericardite restrittiva che possono simulare la sindrome di Budd-Chiari. Le cause cardiache di ascite possono essere valutate ricercando la presenza del reflusso epatogiugulare.

• Per la diagnosi, l’American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) raccomanda di:
  • considerare la diagnosi di Budd Chiari in caso di:
    • patologie acute o croniche che si presentano con dolore addominale, ascite o epatomegalia;
    • patologia epatica che si sviluppa in pazienti con noto rischio trombotico;
    • patologia epatica che compare in pazienti con estesa rete vascolare del tronco, suggestiva per ostruzione della vena cava inferiore;
    • patologia epatica di natura ignota dopo esclusione delle cause comuni e rare

Test diagnostici

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Test non strumentali

• Gli esami ematochimici devono essere praticati per evidenziare la presenza di anemia, disordini mieloproliferativi, anomalie della bilirubina, della fosfatasi alcalina e delle transaminasi.
• Valori di proteine del liquido ascitico > 3 g/dl e un gradiente di albumina siero-ascite di 1.1 g/dl è compatibile con la Sindrome di Budd-Chiari ma anche con patologie cardiache e pericardiche.

Test strumentali

• L’American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) raccomanda l’esecuzione di:
  • Ecocolordoppler come esame di prima linea:
  • Tomografia computerizzata (TC) o Risonanza magnetica (RMN) come conferma diagnostica o in caso di ecocolordoppler dubbio o non praticabile;
  • Biopsia epatica solo nel caso di fallimento diagnostico delle metodiche non invasive.
• Per la diagnosi eziologica in pazienti con diagnosi posta di sindrome di Budd Chiari, è possibile praticare una tomografia computerizzata (TC) o una risonanza magnetica (RMN) per escludere la presenza di lesioni occupanti spazio o tumori maligni che possono comprimere o invadere il tratto di efflusso epatico.

Trattamento

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• L’American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) raccomanda:
  • la correzione immediata dei fattori di rischio protrombotici, dove possibile;
  • la somministrazione di farmaci anticoagulanti come prima linea di trattatamento; la terapia anticoagulante va iniziata immediatamente (in assenza di controindicazioni) con:
    • eparina a basso peso molecolare, agenti sul fattore Xa, a dosaggi di 0.5-0-8 unità/mL;
    • anticoagulanti orali, quando clinicamente appropriato, mantenendo l’INR tra 2 e 3.
• La terapia anticoagulante deve essere mantenuta cronicamente tranne in caso di controindicazioni maggiori o in caso di comparsa di complicanze. Tuttavia, nonostante tale terapia agisca risolvendo la trombosi, essa non ha mostrato un aumento della sopravvivenza nei pazienti affetti da sindrome di Budd-Chiari.
  • in caso di pazienti sintomatici, andrebbe valutata la possibilità di praticare un intervento di angioplastica percutanea/stenting; l’angioplastica mediante dilatazione con pallone appare sicura e moderatamente efficace per mantenere la pervietà della vena epatica fino a 2 anni. Di contro, anche la ricanalizzazione della vena epatica accessoria può essere efficace nel migliorare i sintomi e la pressione venosa nei pazienti con sindrome di Budd Chiari;
  • nei pazienti che non ricevono miglioramento dalla terapia anticoagulante (sottoposti o meno ad intervento di angioplastica) si può considerare il posizionamento di uno shunt portosistemico transgiugulare (TIPS), il quale ha mostrato di migliorare la sintomatologia itterica;
  • il trapianto epatico va considerato nei casi in cui:
    • il posizionamento della TIPS fallisca o non migliori le condizioni del paziente;
    • la malattia si presenti con insufficienza epatica fulminante.
• In questi casi, il trattamento iniziale deve essere effettuato in stretta connessione con il centro trapianti e il paziente dovrà essere monitorato per il rischio di sviluppo di epatocarcinoma e/o di trasformazione dell’eventuale disordine proliferativo sottostante.
• In tutti i casi, è necessario trattare eventuali complicanze dell’ipertensione portale con gli stessi protocolli seguiti per epatopatie di altra origine.
•  Infine, i contraccettivi orali sono controindicati nei pazienti affetti da Sindrome di Budd-Chiari mentre sono ancora incerte le raccomandazioni a sfavore della gravidanza.

Prognosi e complicanze

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• Se non trattata, la malattia di Budd-Chiari può portare a disfunzione epatica cronica, Cirrosi e epatite fulminante; inoltre, l’aumento della pressione sinusoidale può portare ad ipertensione portale e, di conseguenza, alle complicanze ad essa legate.
• Le complicanze più frequentemente osservate nella malattia di Budd Chiari sono:
  • ipertensione portale;
  • ascite;
  • encefalopatia;
  • insufficienza renale (la quale si sviluppa fino al 50% dei pazienti con sindrome di Budd Chiari cronica);
  • sanguinamento da varici esofagee (circa il 15-20% dei pazienti).
• La prognosi della sindrome di Budd Chiari è buona se la gestione è ottimale:
  • 90% di sopravvivenza globale;
  • 70% sopravvivenza a 5 anni senza trapianto;
  • nelle forme sintomatiche non trattate, 90% di mortalità a 3 anni.
• La presenza di ascite, aumento della bilirubina e della creatinina è associata ad aumentato rischio di mortalità e ad un più alto tasso di procedure interventistiche.
• Inoltre, è stata osservata una mortalità del 29% a una media di 1 1mesi in 157 pazienti che hanno ricevuto solo terapia medica senza trattamenti di radiologia interventistica.
• Di contro, è stata osservato un tasso di sopravvivenza dell’80% a 5 anni e del 72% a 10 anni nei soggetti trattati con shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS).
• Infine i tassi di sopravvivenza nei pazienti con e senza disordini proliferativi che hanno ricevuto trapianto epatico è risultato simile.

Follow up

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• L’American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) raccomanda:
  • di monitorare il paziente a lungo termine, considerando il rischio di sviluppo di epatocarcinoma e/o di evoluzione dell’eventuale disordine mieloproliferativo sottostante;
  • di continuare la terapia anticoagulante a tempo indeterminato, a meno di controindicazioni maggiori o di complicanze legate alla terapia stessa.

Screening e prevenzione

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• Ad oggi non esistono test di screening né procedure di prevenzione per la sindrome di Budd-Chiari.

Immagine 01

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Immagine 01. La sindrome di Budd Chiari è un’ostruzione dell’efflusso venoso epatico conseguente ad un’ostruzione delle vene sovraepatiche e/o delle strutture adiacenti venose, come la vena cava inferiore che può essere secondaria ad una patologia venosa, ad una compressione extravenosa o ad una lesione adiacente invasiva.

Immagine 02

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Immagine 02. Evidenza ecocolordoppler di trombosi della vena cava inferiore in paziente con disordine coagulativo noto.

Immagine 03

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Immagine 03. Evidenza TC di trombo esofitico in vena cava inferiore irregolare in paziente con sindrome di Budd-Chiari.

Immagine 04

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Immagine 04. Complicanza ascitica in paziente con ipertensione portale conseguente a trombosi delle vene sovraepatiche (BCS).

Immagine 05

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Immagine 05. Varici esofagee F3 del tratto inferiore dell’esofago in paziente con complicanza di ipertensione portale in seguito a trombosi delle vene sovraepatiche (BCS).