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Definizione

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• Lo Xeroderma pigmentosum (XP) è un raro disturbo genetico autosomico recessivo caratterizzato da un’estrema sensibilità alla luce solare e alle radiazioni ultraviolette (UV) a causa di un difetto nella riparazione del DNA. I pazienti sono spesso neonati che presentano gravi scottature solari, vesciche o eritema persistente dopo una minima esposizione al sole, oppure che hanno una pigmentazione simile alla lentiggine facciale entro i 2 anni d’età. La maggior parte dei pazienti presenta anche fotofobia e molti sviluppano tumori cutanei da bambini o giovani adulti. I pazienti sono anche a maggior rischio di perdita dell’udito e compromissione neurologica.
• Lo XP è il risultato di mutazioni di geni coinvolti nei processi di riparazione dell’escissione nucleotidica (NER) che rispondono al DNA danneggiato dalle radiazioni UV. Esso è un disturbo genetico autosomico recessivo caratterizzato da: estrema sensibilità alla luce solare/radiazioni ultraviolette nella pelle e negli occhi nella maggior parte dei pazienti, compromissioni neurologiche in circa il 25% dei casi, aumento del rischio di neoplasie cutanee e oculari e mutazioni nei geni coinvolti nei processi di riparazione del DNA.
• La sindrome di DeSanctis-Cacchione si riferisce ad uno XP con grave disturbo neurologico, nanismo ed immaturità nello sviluppo sessuale. La xerodermoide pigmentata si riferisce ad uno XP causato da mutazioni nel gene POLH  (noto anche come variante XP).
• I geni involti possono essere: Xpa, ERCC3 /XPB, XPC, ERCC2 /XPD, DDB2 /XPE, ERCC4 /XPF, ERCC5 /XPG, ERCC1 e POLH.

Epidemiologia

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• Il rapporto stimato è di 1:1.000.000 negli Stati Uniti e in Europa, mentre è 1:22.000 in Giappone. La prevalenza in Nord Africa e Medio Oriente è ritenuta superiore a quella degli Stati Uniti o dell’Europa.

Eziologia e Patogenesi

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• Lo XP è un disturbo autosomico recessivo con penetranza al 100% derivante dalla mutazione di uno qualsiasi dei diversi geni coinvolti nei processi di riparazione del DNA, come: Xpa, ERCC3, XPB, XPC, ERCC2, XPD, DDB2, XPE, ERCC4, XPF, ERCC5, XPH, ERCC1 e POLH.
• L’ereditarietà di mutazioni genetiche omozigoti porta ad alterazioni nei processi di riparazione del DNA che rispondono ai danni indotti dall’ultravioletto, per cui l’esposizione alle radiazioni danneggia il DNA promuovendo la formazione di fotoprodotti come i dimeri ciclobutano in pirimidine adiacenti. Inoltre, i processi che percepiscono, tagliano e riparano il DNA (processi di riparazione dell’escissione nucleotidica [NER]) o i processi necessari per replicare il DNA danneggiato sono distorti, portando a errori di replicazione e successiva morfogenesi.
• Mutazioni nei geni XPC, DDB2, XPE e POLH sono generalmente  associate a ustioni solari più lievi e danni neurologici minori. Secondo uno studio del 2013 infatti, le menomazioni neurologiche possono essere più probabili nei pazienti con mutazione nei gruppi di complementazione A o D e meno probabili nei pazienti con mutazione nel gruppo di complementazione C. I risultati neurologici possono essere dovuti a una riparazione difettosa del danno ossidativo del DNA che si verifica durante il normale metabolismo, portando alla degenerazione assonale o alla demielinizzazione secondaria. La patogenesi dei danni ad aree non esposte a radiazioni UV (come i tumori agli organi interni) non è nota.

Anamnesi ed esame obiettivo

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• Spesso è presente un’ipersensibilità alla luce solare o radiazioni ultraviolette, di solito a partire dai primi anni di vita. Le presentazioni cliniche specifiche sono variabili, ma circa il 60% dei pazienti sono neonati con gravi scottature solari con vesciche o eritema persistente dopo una minima esposizione al sole. Altre presentazioni includono sviluppo della pigmentazione simile alla lentiggine facciale fino all’età di 2 anni, minore sensibilità al sole e cancro della pelle premaligno, maligno o nonmelanoma durante l’infanzia. I bambini più grandi possono presentare elementi cutanei non acneici correlati al fotoazionamento come pelle secca e ruvida, lesioni cheratotiche iperpigmentate, macule ipopigmentate o telangiectasie. I sintomi oftalmologici includono in genere fotofobia (può essere associata a un’iniezione congiuntivale prominente) o alterazioni delle palpebre come aumento della pigmentazione, perdita di ciglia, ectropion, entropion e perdita completa della palpebra (rara). Le compromissioni neurologiche sono progressive nel 20%-30% dei casi, come in presenza di iporiflessia/areflexia, atassia, perdita dell’udito neurosensoriale, probabilmente con un’elevata perdita del tono che si verifica in precedenza e compromissione cognitiva progressiva.
• I pazienti sono soggetti ad un aumento del rischio di cancro della pelle e tumori nell’occhio anteriore e possibile aumento del rischio di altri tipi di neoplasie. Prima dei 20 anni, un carcinoma a cellule basali della pelle,  carcinoma a cellule squamose o  melanoma è presente in circa il 65% dei pazienti.
• Per quanto riguarda l’ispezione cutanea si esegue un esame dell’intera estensione corporea alla ricerca di elementi pigmentari, lesioni precancerose e tumori della pelle. Per esaminare il cuoio capelluto soffiare sui capelli con un asciugacapelli impostato ad aria fresca. E’ possibile utilizzare fotografie a colori con primi piani e con righello di riferimento per facilitare il confronto agli esami successivi.  Elementi tipici possono includere gravi scottature solari con vesciche o eritema persistente dopo una minima esposizione che può iniziare oltre l’anno di età. Una pigmentazione lentigginosa sul naso, sugli zigomi, sulla fronte e sul collo può apparire in giovane età (spesso intorno ai 2 anni), ma generalmente si verifica nei bambini senza storia di gravi scottature solari. Inoltre, specie se la crema protettiva non copre tutte le radiazioni, può svilupparsi xerosi (pelle secca), poikiloderma (miscela di iper- e ipopigmentazione, atrofia e telangiectasia), piccole macule ipopigmentate, cheratosi attinica premaligna, cheratosi dello stucco, aumento della lentiggine che si scurisce e appare simile a verruche seborroiche piatte e pigmentate o vere e proprie verruche. Altre manifestazioni cutanee riportate possono includere cheratoacanthoma, fessure e noduli ulcerosi.
• Ulteriormente è possibile misurare la circonferenza della testa per valutare microcefalia, esaminare gli occhi e le palpebre (compresa la parte inferiore) per i danni indotti dalle radiazioni UV e valutare la secchezza oculare con il test di Schirmer (posizionando la carta da filtro sotto le palpebre per valutare l’assorbimento di una lacrima). Il coinvolgimento oftalmologico non è raro; possibili segni di danno causati dai raggi UV possono includere iniezione congiuntivale prominente (può essere associata alla fotofobia), opacizzazione corneale e vascolarizzazione (può essere dovuta alla cheratite per continua esposizione alle radiazioni UV), alterazioni nelle palpebre come aumento della pigmentazione, perdita di ciglia, ectropion, entropion e perdita completa delle palpebre (rara). Epiteliomi, carcinomi a cellule squamose o melanomi in porzioni anteriori dell’occhio possono essere presenti.
• La compromissione neurologica è progressiva e potrebbe non essere evidente fino all’età adulta, motivo per cui è importante valutare lo stato del neurosviluppo, eseguire un test del riflesso del tendine profondo, uno audiometrico per ipoacusia ed osservare l’andatura del paziente.

Diagnosi

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• La diagnosi clinica può essere fatta in base all’ipersensibilità della pelle e degli occhi all’esposizione alle radiazioni ultraviolette come testimoniato dalla presenza di scottature solari e/o lentigginosi facciale entro i primi anni di vita o dal cancro della pelle durante l’infanzia.
• La diagnosi viene confermata dopo aver identificato una mutazione genetica patogena determinata da test genetici molecolari oppure a seguito della dimostrazione di un processo di riparazione del DNA difettoso provato da test funzionali cellulari.
• Per le indagini paracliniche si considerano i test sulla funzionalità cellulare che valuta i processi di riparazione del DNA difettosi, anche se questi vengono raramente eseguiti negli Stati Uniti. L’analisi molecolare si indirizza a uno o più geni mirati alla ricerca di diversi fenotipi associati a diversi genotipi o di genotipi che possono avere una frequenza diversa in popolazioni diverse.
• Per la valutazione dei sintomi e delle potenziali complicanze:
  • prendere in considerazione l’audiometria per valutare la perdita dell’udito;
  • se si sospettano disturbi neurologici, considerare la risonanza magnetica (ad esempio per rilevare atrofia corticale o ventricoli dilatati) o un test della velocità di conduzione nervosa.

Terapia

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• Si consiglia a tutti i pazienti di ridurre l’esposizione alle radiazioni ultraviolette, compresa la luce solare esterna o attraverso le finestre e l’esposizione a sorgenti di luce ultravioletta artificiale. Essi vengono indirizzati, ove possibile, in un centro specializzato per il trattamento dello XP.
• Per le lesioni premaligne o del carcinoma superficiale a cellule squamose o basali si raccomanda l’uso dell’Imiquimod 5% crema direttamente sulla lesione o nella zona interessata o il 5-fluorauracil. In alternativa si consiglia elettroessiccazione o curettage, crioterapia o procedure  di resurfacing/rasatura/dermabrasione.
• Per la prevenzione del cancro della pelle si consiglia Imiquimod crema al 5% o 5-fluorauracil localmente su tutte le aree esposte al sole. I retinoidi, anche se possono avere effetti avversi, sembrano utili nel  trattamento di lesioni premaligne o carcinoma superficiale squamoso o basale e per la prevenzione dei tumori della pelle. In alternativa si raccomanda l’uso locale di una T4 endonucleasi V (T4N5) lozione liposoma per ridurre i tassi di cheratosi attinica e carcinoma a cellule basali, anche se non approvata dalla FDA.
• Per il trattamento del melanoma, del carcinoma a cellule squamose non superficiali o del carcinoma a cellule basali della pelle si può considerare l’escissione chirurgica. La tecnica Mohs o l’escissione attentamente pianificata è generalmente necessaria ed i pazienti vengono comunque sottoposti a più interventi nel corso degli anni. Quando la radioterapia è indicata si raccomanda di valutare l’ipersensibilità clinica con una piccola dose iniziale.
• Per manifestazioni oculari e non cutanee indirizzare i pazienti dall’oftalmologo che può raccomandare l’uso di lenti a contatto o colliri di metilcellulosa per preservare l’umidità e ridurre i traumi, o un intervento chirurgico per cheratite o neoplasie della palpebra.
• Per i pazienti con ipoacusia, prendere in considerazione gli apparecchi acustici.
• Condurre frequenti test follow-up su pelle, occhi e sviluppo neurologico. Offrire consulenza genetica per pazienti affetti da xeroderma pigmentoso o in presenza di storia familiare.

Complicazioni e prognosi

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• Tra le possibili complicazioni ritroviamo principalmente un aumento del rischio di neoplasia sulle aree esposte alle radiazioni ultraviolette (circa il 65% dei pazienti) che possono verificarsi prima rispetto alle persone non affette da xeroderma pigmentoso. Ad esempio, se lo XP non viene diagnosticato in tenera età a causa di lesioni lievi, è possibile che appaia una neoplasia cutanea prima dei 10 anni di vita. L’età media di insorgenza del carcinoma a cellule basali o squamose è 9 anni e del melanoma cutaneo 22 anni. La cheilite attinica e la telangiectasia prominente sul labbro e sulla punta della lingua possono essere lesioni precancerose. Nel 2010 è stato registrato anche il caso di un uomo di 25 anni con carcinoma trichilemmale.
• Tra le possibili neoplasie noncutanee che si possono sviluppare ritroviamo tumori della cavità orale come il carcinoma a cellule squamose sulla punta della lingua. Porzioni anteriori dell’occhio possono sviluppare epitelioma, carcinoma a cellule squamose o melanoma. Secondo uno studio del 2015 i possibili polimorfismi del gene XPC Lys939Gln ed Ala499 sono associati all’aumento del rischio di gliomi del sistema nervoso centrale, tumori su polmone, utero, seno, pancreas, stomaco, reni, testicoli e leucemia in rari casi.
• Si può anche andare incontro ad un aumento del rischio di complicanze derivanti dall’esposizione a mutageni ambientali come il benzo(a)pirene nel fumo di sigaretta ed ad una possibile carenza di vitamina D dovuta alla mancata esposizione al sole.  
• La prognosi detta un aumento della mortalità dovuto all’elevato rischio di cancro della pelle, tumori agli organi interni e compromissioni neurologiche. Essa può migliorare in caso di diagnosi precoce, nessuna compromissione neurologica e stile di vita regolato per ridurre l’esposizione alle radiazioni ultraviolette. Una prognosi peggiore si ottiene invece in caso di compromissioni neurologiche progressive e delle conseguenti disabilità. Tra le possibili cause di morte si rammenda il cancro della pelle (34% dei casi), compromissione neurologica (31%), cancro degli organi interni (17%) e cause non correlate all’XP nel 17%. Infine si rammenda il rischio di scarsi esiti psicosociali dovuti all’isolamento per evitare le radiazioni UV.

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Immagine 01. Carcinoma della punta della lingua su un soggetto di 19 anni affetto da Xeroderma pigmentosum.

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Immagine 02. Tipiche localizzazioni del volto e della regione cervicale dello Xeroderma pigmentosum.

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Immagine 03. Macule ed aree di iperpigmentazione associate a compromissione oculare severa.

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Immagine 04. Compromissione facciale severa in paziente giovane affetto da Xeroderma pigmentosum.