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Definizione

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• L’eritema nodoso è una forma di pannicolite che si presenta con noduli sottocutanei dolenti, caldi ed eritematosi, di solito localizzati simmetricamente nella zona pretibiale.
• Nella maggior parte dei casi si tratta di una complicazione secondaria di altre malattie, tra cui l’infezione da streptococco di gruppo A (causa più comune), malattie infiammatorie croniche o autoimmuni (sarcoidosi, morbo di Crohn), farmaci (estrogeni, pillola estroprogestinica, sulfamidici, penicillina, bromuri e ioduri) o altre condizioni, come la gravidanza o tumori maligni. Nel 30%-50% dei casi la causa rimane però sconosciuta.

Tipi

• L’eritema nodoso tipico è il più comune. Altre varianti includono l’eritema nodosum migrante e la variante palmoplantare:
  • l’eritema nodoso migrante si caratterizza con lesioni nodulari migranti, relativamente indolori, localizzate più frequentemente sulla superficie laterale di una sola gamba. Tendono ad assumere un aspetto centrifugo con risoluzione centrale e spesso, nonostante siano numericamente inferiori, le lesioni tendono a permanere più a lungo, anche in assenza di sintomi sistemici. Possono assumere un aspetto giallastro o morfeiforme;
  • la variante palmoplantare è molto rara, osservata esclusivamente in bambini e giovani adulti a seguito di sforzo fisico. Non è stata riscontrata nessuna differenza istopatologica rispetto all’eritema nodoso tipico.

Epidemiologia

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• L’eritema nodoso può verificarsi a qualsiasi età, ma è più frequente tra i 18 e i 34 anni, con un’incidenza bassissima prima dei due anni di età. Negli adulti è 3-6 volte più frequente nelle donne che negli uomini, mentre nei bambini non vi sono differenze tra i due sessi.
• La prevalenza globale è stimata essere 1-5 casi per 100.000 persone. La percentuale di prevalenza nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali è invece più alta, circa del 4%.

Eziologia e patogenesi

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• L’eritema nodoso è idiopatico nel 33%-50% dei casi.
• Le infezioni sono invece la causa conosciuta più frequente di eritema nodoso. In particolare, quella da streptococco pyogenes di gruppo A (faringite streptococcica) rappresenta circa il 22-48% dei casi e colpisce maggiormente i bambini rispetto agli adulti. Altri agenti infettivi possibili, seppur molto rari, sono:
  • batteri: Mycobacterium tuberculosis, Yersinia enterocolitis e Yersinia pseudotuberculosis, clamidia (Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci), Mycoplasma pneumoniae, Campylobacter, Salmonella, Chlamydophila pneumoniae, Coxiella burnetii, Bartonella henselae, Helicobacter pylori, Gardnerella vaginalis, Francisella tularensis, alcune specie di Leptospira e Brucella, Treponema pallidum;
  • funghi: Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes, Sporothrix schenckii, coccidioidomicosi (circa il 5% dei pazienti con coccidioidomicosi hanno eritema nodoso), istoplasmosi, Blastomyces dermatitidis;
  • virus: Infezione da virus Epstein-Barr, virus dell’herpes simplex, epatite B, epatite C, Infezione da HIV, parvovirus B 19, citomegalovirus, parapoxvirus;
  • parassiti: amebiasi, giardiasi, Toxoplasma gondii.
• Tra i disturbi infiammatori cronici e autoimmuni responsabili di eritema nodoso troviamo la sarcoidosi (11%-25% di tutti i casi) e le malattie infiammatorie intestinale croniche, come il morbo di Crohn (eritema nodoso presente nel 4-15% dei pazienti) e la rettocolite ulcerosa (eritema nodoso presente nel 3-10% dei pazienti). Altre condizioni associate sono: Sindrome di Behcet (circa il 50% dei pazienti), Sindrome di Sweet, epatite cronica attiva, malattia celiaca, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (RA), Sindrome di Sjögren, gastrite atrofica autoimmune, spondilite anchilosante, artrite reattiva, granulomatosi con poliangioite, Arterite di Takayasu, Malattia di Kawasaki.
• Tra i farmaci implicati troviamo: aspirina, antibiotici (sulfamidici, penicillina), contraccettivi orali (meno frequentemente con estrogeni a basso dosaggio), metimazolo, azatioprina, sorafenib, fenitoina, valproato, lenalidomide, bromuri, ioduro di potassio, sulfaniluree, inibitori BRAF (compresi vemurafenib, dabrafenib, trametinib).
• Le altre cause di eritema nodoso includono: gravidanza (2% di tutti gli eritemi nodosi), sindromi paraneoplastiche (più comunemente linfomi, in particolare quelli non-Hodgkin, o leucemie, in cui l’eritema nodoso può precedere di mesi lo sviluppo della malignità e regredisce esclusivamente con la terapia antitumorale), vaccinazioni (DTP, BCG, tifo, colera, HBV, HPV, rabbia), mastite granulomatosa idiopatica, porpora di Henoch-Schönlein, sindrome di Prader-Willi e malattia di Whipple.
• È quindi importante effettuare un’accurata anamnesi patologica e farmacologica, ai fini di individuare eventuali condizioni e farmaci predisponenti allo sviluppo dell’eritema nodoso.
• Dal punto di vista patogenetico, si tratta molto probabilmente di una risposta di ipersensibilità ritardata di tipo IV all’antigene infettivo. Quando la causa sottostante è invece di origine autoimmune, le lesioni sono dovute probabilmente a depositi di immunocomplessi intorno alle venule dei setti del tessuto connettivo e del grasso sottocutaneo. Successivamente, vengono reclutati i neutrofili, con la produzione di specie reattive dell’ossigeno, alfa-TNF, fattori inibitori dei macrofagi e, infine, alla formazione di granulomi.

Sintomatologia e EO

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• Il quadro sintomatologico è dominato dall’insorgenza improvvisa di noduli sottocutanei dolorosi, caldi ed eritematosi (spesso più facilmente palpabili che visibili), localizzati simmetricamente sulle superfici pretibiali, con dimensioni variabili da 1 a 5 cm di diametro. Meno frequentemente, le lesioni possono aggregarsi in placche più grandi e coprire una superficie più ampia. In casi molto rari, può essere unilaterale o insorgere su avambracci, tronco, collo e testa.
•  Le lesioni appaiono in modo improvviso, durano circa 2 settimane, e poi svaniscono in 1-2 mesi senza lasciare cicatrici (durata solitamente più breve nei bambini). Durante le prime settimane, tendono tipicamente a cambiare colore: inizialmente appaiono di colore rosso vivo e poco delimitate; in pochi giorni, assumono una colorazione violacea; fino a diventare giallo o verde, assomigliando ad un ematoma profondo (“eritema contusiformis”).
• I sintomi prodromici, più frequenti negli adulti rispetto ai bambini, si verificano solitamente 1-3 settimane prima dell’eruzione cutanea, e tra questi troviamo: febbre, perdita di peso, malessere, stanchezza, tosse, artralgia e/o artrite.

Diagnosi

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• La clinica è fondamentale per una corretta diagnosi: bisogna sospettare l’eritema nodoso in pazienti con noduli sottocutanei caldi, dolenti ed eritematosi, localizzati simmetricamente sulle superfici pretibiali bilaterali, con o senza sintomi prodromici sistemici, come febbre, malessere e/o artralgie.
• La biopsia può essere richiesta per confermare la diagnosi qualora la distribuzione, la presentazione o la durata delle lesioni fossero atipiche.
• Una corretta anamnesi può suggerire l’eziologia sottostante, come la faringite streptococcica, la sarcoidosi o la malattia infiammatoria intestinale, ma non bisogna dimenticare che nel 50% dei casi l’eritema nodoso è di origine idiopatica.
• Si possono effettuare ulteriori esami per individuare la causa sottostante, tra cui emocromo completo e velocità di eritrosedimentazione (VES) o proteina C-reattiva, coltura dell’escreato faringeo per la ricerca degli streptococchi di gruppo A, titolo antistreptolisina O, radiografia del torace per individuare malattie polmonari (specialmente Tubercolosi o sarcoidosi) o tutti gli altri test, da effettuare ovviamente in base al sospetto eziologico.

Terapia

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• La maggior parte delle lesioni si risolve spontaneamente.
• Qualora venisse identificata la causa, il trattamento specifico di quella condizione porta anche alla risoluzione dell’eritema nodoso associato.
• Il trattamento sintomatico prevede solitamente il riposo, con l’elevazione delle gambe per ridurre l’edema, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) per il dolore, e corticosteroidi orali usati solo dopo aver escluso infezioni sottostanti (prednisone 1 mg/kg/die per via orale). La colchicina 0,6-2 mg/giorno per via orale può essere efficace nell’eritema nodoso causato dalla sindrome di Behcet.
• Tra i farmaci usati nei casi di eritema nodoso persistente o ricorrente, seppur con livello di evidenza limitato, troviamo l’idrossiclorochina e il dapsone.

Complicazioni e prognosi

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• L’eritema nodoso ha un decorso solitamente benigno, guarendo spontaneamente in 3- 4 settimane (circa 6 settimane per i casi più gravi), senza lasciare alcuna cicatrice. Tra le rare complicazioni troviamo l’iperpigmentazione residua (può richiedere settimane o mesi per risolversi) e l’artralgia (può persistere fino a due anni).
• La recidiva si verifica in circa il 33% dei casi ed è più frequente nell’eritema nodoso idiopatico, in quello indotto da farmaci o quando la causa sottostante non è trattabile.

Prevenzione e screening

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• Non vi sono attualmente tecniche preventive o indagini di screening per evitare l’insorgenza dell’eritema nodoso.

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Immagine 01. Eritema nodoso: da notare i noduli eritematosi multipli, spesso confluenti, situati in zona pretibiale.

Immagine 02

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Immagine 02. Eritema nodoso del gomito, sede atipica.

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Immagine 03. Esame istologico di eritema nodoso: da notare la pannicolite settale, con minimo coinvolgimento dei lobuli adiposi.