Dettagli
- Clinica
- Istopatologia
- Eziopatogenesi
- CRITERI DIAGNOSTICI E DIAGNOSI DIFFERENZIALE
- Terapia
11.02 – Ipermelanosi
Clinica
Macchie melantiche
- Esiste un’ampia varietà di lesioni, spesso erroneamente definite come nevi, che in realtà sono legate a un’aumentata produzione di melanina. Le efelidi o lentiggini esprimono un aumento localizzato di melanina, che varia con l’esposizione alla luce del sole, e sono caratteristiche di individui con cute chiara e capelli rossi. Le efelidi sono lesioni maculari bruniccie, in genere localizzate al volto (Immagine 01), sebbene siano osservabili anche su braccia e spalle. Clinicamente pressoché indistinguibili, le efelidi hanno più melanina ma un numero normale di melanociti che invece è maggiore nelle lentiggini.
- Le macchie caffelatte sono macule ovalari di colorito marrone chiaro e bordo lineare netto che variano, in dimensioni, da pochi a molti centimetri. Anche se le chiazze caffelatte sono la lesione tipica della neurofibromatosi e di altre patologie più rare, si possono osservare anche in soggetti normali (Immagine 02). Esse sono innocue e non vanno mai incontro a trasformazione neoplastica. Le lentiggini ascellari (e inguinali) o segno di Crowe, sono uno dei criteri diagnostici della neurofibromatosi di tipo 1 e non si modificano con l’esposizione solare.
- Con il termine neurofibromatosi (NF) si intendono diverse malattie geneticamente determinate, accomunate dalla presenza di tumori benigni che si sviluppano a livello dei nervi. La forma più frequente è la NF1, o malattia di von Recklinghausen, che interessa oltre il 90% dei casi di questo gruppo di patologie e colpisce 1 nato ogni 3 .000. Nel 50% dei casi, la malattia viene ereditata da un genitore affetto, che la trasmette al 50% della prole, mentre nel restante 50% compare spontaneamente in figli di genitori sani (casi sporadici). La NF1 esordisce sin dai primi anni di vita con la presenza sulla pelle di macchie color caffelatte, di solito almeno sei, anche se il dato è solo indicativo (Immagine 03).
- La NF2 è molto meno frequente (1/40.000 nati) ma è, di regola, più grave, in particolare per la costante presenza di tumori che colpiscono il nervo acustico (neurinomi) e che originano dalle cellule di Schwann (schwannomi). A seconda della localizzazione possono essere presenti sordità e/o altri seri disturbi neurologici, che iniziano a manifestarsi verso i 20 anni di vita o anche più tardi. Numerosi pazienti presentano inoltre una sorta di cataratta (opacità sottocapsulare posteriore giovanile), causa di grave danno della vista, e un numero variabile di macchie caffelatte e di neurofibromi. La cura di questi tumori è quasi sempre chirurgica, a volte radiante, oppure una combinazione di entrambe le tecniche, anche se i risultati sinora ottenuti sono stati deludenti.
- La sindrome di McCune-Albright, o displasia poliostotica fibrosa, è una malattia caratterizzata dalla triade alterazioni pigmentarie, anomalie ossee e pubertà precoce. Le lesioni cutanee sono chiazze grandi, bruniccie, spesso localizzate sopra le lesioni ossee, in genere su tronco, glutei e arti. Le anomalie ossee causano dolore, deformità e fratture patologiche nell’infanzia. I disturbi endocrini, specialmente la pubertà precoce, sono più comuni nel sesso femminile. Il nevo di Becker è una forma di nevo organoide ed è relativamente comune. Dal punto di vista clinico si presenta nell’adolescenza come una chiazza color nocciola, asintomatica sulla spalla (Immagine 04), più spesso nell’uomo. Alla nascita la lesione può non essere visibile o apparire come una chiazza leggermente iperpigmentata. In alcuni casi si possono osservare papule follicolari, espressione di un sottostante amartoma del muscolo liscio, che causa un aspetto permanente di cute anserina (la “pelle d’oca”). Nella pubertà, il colore assume una tonalità più scura e si sviluppano peli evidenti, facilitando così la diagnosi. Spesso la lesione viene identificata per la prima volta in estate, dopo fotoesposizione. Nelle donne le lesioni sono meno pelose e, se sono solo poco più scure della cute normale, vengono riconosciute più difficilmente.
- La lentigo solare, o lentigo senile o “macchia epatica” (anche se non ha nulla a vedere con patologie di quest’organo), è costituita da lesioni molto comuni che non sono lentiggini vere e proprie. Si tratta, infatti, di proliferazioni epidermiche più grandi delle lentiggini semplici, che si riscontrano nella cute foto-esposta, specialmente su volto, dorso e avambracci, e sono più comuni nei soggetti anziani. Sia la crioterapia sia i laser (pulsato, ruby, erbium, CO2) offrono un elegante approccio terapeutico. In alcuni casi le creme decoloranti possono essere utili per le lesioni precoci.
Sindromi associate a lentiggini
- Esistono numerose sindromi nelle quali lentiggini, efelidi o anche nevi melanocitari costituiscono caratteristiche preminenti.
- La sindrome di Peutz-Jeghers, o poliposi intestinale amartomatosa, in genere è caratterizzata da efelidi multiple localizzate sulle labbra e sulla mucosa orale e, meno frequentemente, macchie congiuntivali. A livello del tratto gastrointestinale possono insorgere polipi amartomatosi con rischio di intussuscezione e sanguinamento; inoltre, il rischio di sviluppare nell’arco della vita un carcinoma gastro-intestinale è elevato. Sono stati riportati anche tumori pancreatici, genitali e mammari.
- Il melasma, o cloasma o “maschera gravidica”, è un’iperpigmentazione facciale, irregolare, quasi esclusiva delle donne, favorita dalle modificazioni ormonali e slatentizzata dall’esposizione alla luce. È molto comune nelle popolazioni nordafricane, arabe e latino-americane ed è per lo più localizzato al volto, in particolare su fronte (Immagine 05), tempie, guance e prolabio superiore. Il colore varia dal nocciola al marrone. Le lesioni aumentano di numero e misura e si scuriscono dopo esposizione ai raggi solari. Il melasma è una delle forme fisiologiche di iperpigmentazione della gravidanza, anche se di solito si riduce in buona misura dopo il parto.
Iperpigmentazione
- È un’iperpigmentazione conseguente all’azione di fattori esogeni sulla cute, da cui deriva un aumento del numero dei melanociti e/o della produzione di melanina, oppure una deposizione di melanina nei melanofagi del derma, che produce un colore grigiastro e bruno.
- Esistono diversi tipi di iperpigmentazione secondaria, distinti in base al meccanismo scatenante:
- meccanica: l’irritazione meccanica cronica produce uno scurimento in molte sedi;
- termica: i raggi infrarossi e l’esposizione al calore possono provocare eritemi e successivamente iperpigmentazione;
- attinica: l’abbronzatura cutanea è il risultato dell’induzione da parte dei raggi solari della produzione e del trasferimento di melanina. Inoltre, anche una radiazione ionizzante può scatenare un incremento di pigmentazione;
- chimica: agenti chimici tossici che danneggiano l’epidermide possono produrre lesioni residue iperpigmentate (mostarda solforosa e azotata, furocumarine ecc.);
- postinfiammatoria: ogni processo che causa infiammazione alla giunzione dermo-epidermica può portare a un’ iperpigmentazione (per esempio, lichen planus, psoriasi, lupus eritematoso, dermatite atopica, infezioni ecc.) (Immagine 06).
Incontinentia pigmenti
- È una rara genodermatosi a trasmissione X-linked dominante a prevalente interessamento cutaneo, ma con anche alterazioni oculari, scheletriche e del sistema nervoso centrale (SNC). Le modificazioni cutanee in genere vengono divise in tre fasi, sebbene in realtà ne esistano quattro. Nelle prime settimane di vita, la caratteristica distintiva è la presenza di vescicole e bolle su fondo infiammatorio (prima fase), disposte in modo lineare lungo le linee di Blaschko. Le lesioni di solito sono di breve durata e guariscono spontaneamente. I neonati possono presentare eosinofilia. Le lesioni infiammatorie tendono a evolvere in papule ipercheratosiche lineari e in noduli verrucosi, specie alle estremità (seconda fase). Quando le lesioni verrucose cedono, tendono a essere sostituite da lesioni iperpigmentate disposte anch’esse linearmente (terza fase). Molti pazienti in età adulta presentano esiti cicatriziali ipopigmentati, soprattutto alle gambe (quarta fase, tardiva). In alcuni casi questo può rappresentare l’unico segno in una madre con figlio affetto da incontinentia pigmenti tipica. Almeno il 50% dei pazienti presenta anomalie ad altri sistemi e organi, come alterazioni dentarie, oculari e dell’SNC, mentre le anomalie scheletriche e cardiache sono meno comuni.
lperpigmentazione diffusa
- L’iperpigmentazione diffusa ha cause molto diverse ed è caratteristica di numerose malattie endocrine, anche se raramente rappresenta l’unica manifestazione.
Morbo di Addison
- L’iperpigmentazione è più evidente nelle aree foto-esposte e in quelle che tendono a essere più scure negli individui normali, come le ginocchia, i gomiti e le nocche, così come i capezzoli e le pieghe palmari. Si può inoltre verificare un coinvolgimento importante delle mucose ed è possibile la presenza di lentigginosi e vitiligine. Dato che la ghiandola surrenale è danneggiata e non è sensibile all’ACTH, il circuito di feedback è interrotto, per cui sono presenti alti livelli di ACTH e MSH, che sono probabilmente la causa delle alterazioni pigmentarie. Anche i tumori ectopici ormono-secernenti, come il carcinoma polmonare a piccole cellule, possono produrre ACTH o MSH, determinando alterazioni pigmentarie.
Malattia di Cushing
- Quando la causa di ipercorticosurrenalismo è un Adenoma ipofisario ACTH-secernente, si osserva spesso un’iperpigmentazione. Nella Malattia di Cushing iatrogena l’iperpigmentazione è rara, a conferma della possibile rilevanza dell’ACTH piuttosto che dei corticosteroidi.
Ipertiroidismo
- Circa il 10% dei pazienti affetti da ipertiroidismo presenta un’iperpigmentazione diffusa, simile a quella del morbo di Addison. Le mucose e i punti sottoposti a pressione non sono interessati in modo significativo.
Gravidanza
- Sebbene la gravidanza non sia una malattia, le alterazioni pigmentarie che si verificano in questa condizione possono essere molto evidenti. Le areole mammarie, la mucosa genitale e la linea alba si scuriscono e spesso si sviluppa un melasma.
Istopatologia
- Nelle efelidi si osserva un maggior contenuto di melanina nello strato basale senza aumento di melanociti. Nelle macchie caffelatte e nella sindrome di McCune-Albright, la melanina è aumentata nei cheratinociti basali; può essere presente anche un lieve aumento nel numero dei melanociti. A volte si osservano melanosomi giganti, più comuni nelle chiazze associate alla NF, ma non specifici. Nel nevo di Becker, le creste interpapillari appaiono allungate, l’aumento di melanina può essere modesto, mentre il numero di melanociti è normale. Nel derma medio e profondo si possono osservare fibre muscolari lisce. Nella lentigo solare sono presenti creste interpapillari allungate con aumento della melanina all’apice, ma senza incremento del numero di melanociti; le lentiggini possono andare incontro a flogosi e divenire precursori di cheratosi lichenoidi benigne. Nell’ incontinentia pigmenti le lesioni infiammatorie mostrano un infiltrato eosinofilo, oppure una vescicola spongiotica piena di eosinofili; possono essere presenti cellule discheratosiche, ma sono più comuni nello stadio ipercheratosico. Le lesioni iperpigmentate presentano melanina e melanofagi nel derma papillare, mentre i melanociti sono normali. Le lesioni ipopigmentate di solito sono di tipo cicatriziale, con fibrosi dermica e riduzione o assenza delle strutture annessiali. Per la diagnosi di melasma non è necessaria la biopsia, ma l’esame istologico mostra l’aumento di melanina nei cheratinociti dello strato basale e l’incontinenza del pigmento. La presenza di melanina in eccesso nell’epidermide fornisce la base razionale per il trattamento con agenti depigmentanti. L’esame istologico dell’iperpigmentazione secondaria di solito mostra la deposizione di melanina nei macrofagi dermici (melanofagi); in alcuni casi si rileva un incremento di melanina nei cheratinociti dello strato basale.
Eziopatogenesi
- I meccanismi causali delle efelidi e delle macchie caffelatte non sono perfettamente conosciuti, mentre si sa che il gene della NF1 è localizzato sul cromosoma 17q11.2 e codifica per una proteina, la neurofibromina, che inibisce l’oncoproteina p21 ras, cosa che la fa appartenere alla famiglia dei geni oncosoppressori; per la NF2, invece, il gene interessato è la neurofibromina 2 (merlina). La conoscenza dei geni consente la diagnosi prenatale dei casi familiari e di poter sperare in una cura futura per queste malattie. La sindrome di McCune-Albright è dovuta a una mutazione postzigotica di un gene autosomico dominante letale (GNAS), localizzato sul cromosoma 20q13.3. La sindrome di Peutz-Jeghers è ereditata con modalità autosomica dominante. Il gene (SKT11) è localizzato su 19p.13.3 ed è una chinasi coinvolta nella regolazione del controllo della crescita. I tre fattori principali determinanti lo sviluppo del melasma sono gli ormoni femminili, la luce solare e la predisposizione genetica. In modo analogo, circa il 10-20% delle donne che assumono contraccettivi orali sviluppa melasma, che può anche essere un indicatore di altre cause di iperestrogenismo, come i tumori secernenti.
- L’iperpigmentazione secondaria conseguente è il risultato principale di due meccanismi:
- aumento del numero dei melanociti e/o della produzione di melanina, con trasferimento accelerato verso i cheratinociti;
- deposizione di melanina nei melanofagi del derma, da cui un colore che tende più al grigio che al bruno.
- L’incontinentia pigmenti è una genodermatosi a trasmissione X-linked dominante. Le malattie X-linked dominanti di solito sono letali nei maschi, e perciò ne risultano affette soprattutto le femmine.
CRITERI DIAGNOSTICI E DIAGNOSI DIFFERENZIALE
- Un’iperpigmentazione simile a quella del melasma può essere prodotta da una reazione fototossica cronica ai cosmetici. Alcuni farmaci sistemici, e in particolar modo la fenitoina e la cloropromazina, possono essere fotosensibilizzanti, causando un’iperpigmentazione simile. Nell’iperpigmentazione secondaria devono essere prese in considerazione le differenti cause trattate sopra. La diagnosi differenziale dell’incontinentia pigmenti varia a seconda dello stadio. Nei neonati devono essere considerate tutte le possibili cause di vescicolazione e pustolazione, tra cui le infezioni congenite (TORCH), le infezioni stafilococciche e alcune varianti di epidermolisi bollosa. La dermatosi a IgA (immunoglobuline A) lineari in genere non è presente alla nascita. La scabbia nei neonati può presentare vescicole eosinofìle e lesioni nodulari, ma è una patologia rara durante il primo mese di vita.
Terapia
- Nelle efelidi la migliore terapia sono gli schermi solari protettivi. Singole efelidi possono essere rimosse con crioterapia, laser o agenti chimici da peeling. Misure simili possono essere utili per le macchie caffelatte. Nel nevo di Becker, le lesioni non hanno potenziale maligno e di norma sono troppo ampie per un’escissione chirurgica. Nella lentigo senile si possono impiegare sia la crioterapia sia la laserterapia (rubino, erbium, CO). Nella sindrome di Peutz-Jeghers le lesioni cutanee non richiedono terapia, ma i pazienti devono essere seguiti da un gastroenterologo. Nel melasma il miglior trattamento consiste nell’evitare un’ulteriore esposizione ai raggi solari e usare prodotti ad alta protezione. Un agente depigmentante efficace è l’idrochinone, disponibile in alcuni Paesi dal 2% al 4% come prodotto galenico. Ancora meglio è la formulazione di Kligman, contenente idrochinone, tretinoina e un corticosteroide; anche l’acido azelaico e la vitamina C per via topica hanno un’azione schiarente. Infine, i cosmetici per il camouflage costituiscono una soluzione, nascondendo semplicemente le zone scure. Nell’iperpigmentazione secondaria, nel caso in cui questa sia confinata all’epidermide, si possono utilizzare degli agenti depigmentanti, come per il trattamento del melasma. L’ipopigmentazione dermica migliora con il tempo, se vengono rimossi gli agenti scatenanti. Nell’incontinentia pigmenti, le lesioni vescica-bollose dovrebbero essere trattate come una normale ferita, per evitare infezioni sovrapposte; per gli altri stadi non esistono trattamenti efficaci.
Immagine 01
Immagine 01. Un giovane di fototipo chiaro con capelli rossi mostra delle tipiche efelidi che si evidenzieranno ulteriormente con l’esposizione alla luce del sole.
Immagine 02
Immagine 02. Macchia caffelatte sul volto di un neonato che non ha dimostrato alcuna ulteriore patologia.
Immagine 03
Immagine 03. Macchie caffelatte in un ragazzo affetto da neurofibromatosi 1. Le lesioni sono numerose e associate a disturbi neurologici.
Immagine 04
Immagine 04. In questa donna si nota una chiazza bruna al cingolo superiore sinistro con una modesta ipertricosi localizzata: si tratta del classico nevo di Becker.
Immagine 05
Immagine 05. Sulla fronte di questa donna è visibile una pigmentazione irregolare accentuatasi in seguito a una gravidanza.
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Immagine 06. Esiti iperpigmentati figurati, conseguenza di una recente piodermite, riproducenti l’aspetto delle lesioni primitive.