La sindrome di Takotsubo è caratterizzata da insufficienza cardiaca acuta con una tipica contrazione ventricolare sinistra, spesso accompagnata da una frazione di eiezione significativamente ridotta; inoltre essa ha una presentazione simile alla sindrome coronarica acuta, ma non è causata da ostruzioni delle arterie coronarie, essendo spesso scatenata da un evento emotivamente o fisicamente stressante.
Le donne in menopausa rappresentano circa il 90% dei casi ed anche se la precisa eziologia è sconosciuta, sembra che l’eccesso di catecolamina e l’iperattività del sistema nervoso simpatico giochino un ruolo chiave.
Nella sindrome di Takotsubo primaria i sintomi cardiaci acuti sono la ragione principale di accesso al pronto soccorso, spesso anche in assenza di un chiaro evento scatentante.
La Takotsubo secondaria invece può verificarsi come complicazione di un’altra condizione primaria o dopo il trattamento della stessa, specie in pazienti già ricoverati in ospedale per patologie mediche, chirurgiche, ostetriche, anestesiologiche o psichiatriche; la terapia si concentra sulla causa scatenante e sulla prevenzione delle eventuali complicazioni cardiache.
Le variazioni anatomiche più comuni includono:
tipico Takotsubo (50%-80% dei casi): anormalità del movimento della parete ventricolare sinistra con ipocinesia apicale e medio-ventricolare accompagnata da iperconnettività basale;
Takotsubo invertito o variante basale (5% dei casi): ipocinesia basale circonferenziale e ipercontrattilità apicale;
variante ventricolare medio-sinistra (10%-15% dei casi): ipocinesia circonferenziale medio-ventricolare e ipocinesia sia basale che apicale.
Nonostante non ci siano dati certi sull’incidenza della sindrome in quanto molti casi vengono confusi per sindrome coronarica acuta, sembra che le donne in menopausa rappresentino circa il 90% dei casi e solo il < 10% dei pazienti siano sotto i 50 anni.
Tra tutti i pazienti con sospetta sindrome coronarica acuta infatti, sembra che l’1%-2% vengano diagnosticati con la Takotsubo, così come il 5%-10% delle donne con sospetta SCA.
La maggior parte dei casi è preceduta da recenti stress fisici o emotivi, accompagnati da fattori che possono aumentare la suscettibilità, come: iperlipidemia, fumo, ansia ed abuso di alcool
Eziologia e patogenesi
Anche se l’eziologia esatta è sconosciuta, sembra che fino al 90% dei casi sia causato da grave stress emotivo o fisico, così da scatenare eccesso di catecolamine e iperattività del sistema nervoso simpatico; inoltre, i potenziali fattori scatenanti della sindrome secondaria variano e possono includere:
disturbi endocrini:
feocromocitoma;
tireotossicosi;
sindrome da antidiuresi inappropriata (SIAD);
malattia di Addison (e relative crisi);
neoplasia endocrina multipla di tipo 2°;
stato iperosmolare iperglicemico;
iponatremia;
grave ipotiroidismo;
insufficienza adrenocorticale;
sindrome poliendocrina autoimmune II;
disturbi neurologici e neurochirurgici:
emergenze neurochirurgiche acute:
emorragia subaracnoidea;
trauma cranico acuto;
lesione spinale acuta;
crisi neuromuscolari acute:
miastenia grave acuta;
sindrome acuta di Guillain-Barre;
crisi epilettiche;
encefalite limbica;
ictus ischemico;
sindrome da encefalopatia reversibile posteriore;
patologia polmonare:
acuta esacerbazione asmatica;
esacerbazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO);
cardiomiopatia takotsubo post resezione intestinale;
infezioni:
grave sepsi;
babesiosi;
patologie cardiache:
test da sforzo cardiaco con dobutamina;
ablazione di aritmia a radiofrequenza;
impianto di pacemaker;
cardioversione in corrente continua (DC) della fibrillazione atriale;
arresto cardiaco, compresa la fibrillazione ventricolare;
distrurbi ematologici:
trasfusioni;
porpora trombotica trombocitopenica (TTP);
patologie chirurgiche:
anestesia generale a induzione;
procedure non cardiache;
procedure interventistiche in anestesia locale o generale;
cardiomiopatia Takotsubo post trapianto renale;
farmaci e uso di droghe illecite:
iniezioni di epinefrina;
abuso di cocaina;
overdose di nortriptilina;
overdose di venlafaxina;
albuterolo;
flecainide;
crisi d’astinenza da metoprololo;
5-fluorouracile;
Duloxetina;
sviluppo di cardiomiopatia Takotsubo post Midodrina;
in letteratura esiste anche l’evidenza di una cardiomiopatia Takotsubo dopo il consumo di bevanda energizzante in un maschio di 24 anni.
Anche in assenza di prove certe per quanto riguarda la patogenesi della sindrome, il meccanismo di base sembra essere una fisiopatologia complessa che coinvolge una risposta sistemica a gravi stress acuti ed una risposta cardiovascolare a sbalzi improvvisi di catecolamine; queste infatti possono essere 2-3 volte superiori a quelle dei pazienti con infarto del miocardio e gli ormoni neuronali e adrenomedollari sono aumentati dallo stress del sistema centrale autonomo.
Le ipotesi proposte per spiegare l’aspetto cardiaco della sindrome di Takotsubo in risposta ad un grave stress si dividono in cause vascolari e miocardiche, che non si escludono a vicenda:
cause vascolari:
spasmo coronarico multiplo acuto;
risoluzione di un infarto con bypass spontaneo;
aumento acuto dell’afterload ventricolare;
cause miocardiche:
ostruzione acuta dell’efflusso del ventricolo sinistro;
disturbo miocardico da catecolamina;
cause vascolari e miocardiche:
fisiologia cardiovascolare integrata;
sindrome cardiocircolatoria.
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I pazienti affetti da Takotsubo si presentano con sintomi simili alla sindrome coronarica acuta, tra cui: dolore al petto/angina, dispnea e palpitazioni (dovute a tachicardia sinusale o aritmia); i casi più gravi possono presentarsi con sincope (a causa di tachiaritmie ventricolari), grave ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro e shock cardiogeno; infine, spesso i pazienti descrivono una sensazione di pressione che si estende dal petto al collo e alla testa.
La sindrome di Takotsubo secondaria può svilupparsi con manifestazioni atipiche come aritmia, ipotensione ed edema polmonare acuto. Alcuni pazienti possono anche essere asintomatici, con elettrocardiogramma anormale o livelli elevati di troponina; per questo motivo è importante chiedere se si è stati recentemente esposti ed un elevato stress emotivo o fisico (come il 30-40% dei pazienti); solo il 10-20% dei soggetti dichiara di non aver subito recenti stimoli negativi.
Gli eventi scatenanti della sindrome di Takotsubo possono essere diversi, tra cui traumi emotivi o malattie, come: procedure chirurgiche, traumi, sepsi, ictus, neoplasie, Insufficienza Respiratoria acuta, chemioterapia, endoscopia, biopsia, test da sforzo ed esacerbazione della BPCO.
L’esame obiettivo può essere muto o simile a quello della SCA; una bassa saturazione di ossigeno può essere evidenziata da un colorito olivastro o pallido, diaforesi, cute fredda e cianosi.
Si può parlare di insufficienza ventricolare destra in presenza di distensione venosa giugulare, polso giugulare, reflusso epatogiugolare ed eventuale edema periferico; un galoppo S3 o un mormorio di espulsione sistolica, rantoli respiratori ed eventuale versamento pleurico parlano invece di insufficienza ventricolare sinistra.
Diagnosi
I migliori candidati per la diagnosi di Takotsubo sono:
donna in postmenopausa con stress fisico o emotivo e disfunzioni ecocardiografiche del ventricolo sinistro più gravi di quelle dell’elettrocardiogramma (ECG);
dolore cardiaco acuto con elevazione del segmento ST.
Non esiste una definizione universalmente accettata della sindrome di Takotsubo, cosìcchè sono stati proposti diversi criteri diagnostici che richiedono l’osservazione del movimento del ventricolo sinistro;
nel 2016 la Società Europea di Cardiologia ha stabilito:
anomalie transitorie del movimento della parete del miocardio ventricolare destro o sinistro, spesso precedute da eventi emotivamente o fisicamente stressanti; di solito si estende oltre la singola distribuzione vascolare epicardica e si traduce in disfunzioni circonferenziali dei segmenti ventricolari coinvolti;
assenza di malattia coronarica aterosclerotica, tra cui:
rottura acuta di placche;
formazione di trombi;
dissezione coronarica;
altre condizioni patologiche come la cardiomiopatia ipertrofica e la miocardite virale che spiegano la disfunzione ventricolare sinistra;
nuove e reversibili anomalie elettrocardiografiche durante la fase acuta (3 mesi), tra cui:
elevazione del segmento ST;
depressione ST;
blocco di ramura sinistra (può rimanere permanente);
inversione delle onde T (può richiedere settimane o mesi per normalizzarsi dopo il recupero della funzione ventricolare sinistra);
prolungamento del QTc (può richiedere settimane o mesi per normalizzarsi dopo il recupero della funzione ventricolare sinistra);
peptide natriuretico sierico elevato (BNP o N-terminale [NT]-proBNP) durante la fase acuta;
elevazione relativamente minima di troponina cardiaca (i casi troponino-negativi sono atipici);
funzione sistolica ventricolare recuperata a 3-6 mesi;
I criteri della Mayo Clinic invece suggeriscono:
presentazione iniziale simile alla sindrome coronarica acuta, che comprende
dolore precordiale;
nuove anomalie dell’ECG (elevazione del segmento ST e/o inversione dell’onda T);
troponina cardiaca elevata;
considerare la Takotsubo nelle donne in menopausa, specie con fattore scatenante di stress;
la ventricolografia o l’ecocardiografia dovrebbero mostrare:
ipocinesia transitoria o acinesia mediana e apicale del ventricolo sinistro e ipercinesia funzionale della regione basale;
anomalie di movimento della parete che si estendono oltre una singola distribuzione vascolare epicardica (rare eccezioni con anomalie di movimento della parete regionale limitate al singolo territorio coronarico);
all’arteriografia restringimento luminale < 50% in tutte le arterie coronariche nelle prime 24 ore dopo l’insorgenza dei sintomi (Takotsubo può raramente svilupparsi in pazienti con aterosclerosi coronarica ostruita);
assenza di:
recente significativo trauma cranico;
emorragia intracranica;
feocromocitoma;
miocardite;
cardiomiopatia ipertrofica;
i criteri di Abe e Kondo richiedono delle normali arterie coronariche epicardiche ed includono:
rigonfiamento ventricolare sinistro reversibile con motilità apicale anormale e ipercontrattilità dei segmenti basali;
anomalie del segmento ST/onda ST sull’ECG, simulando l’infarto miocardico acuto;
i criteri minori invece sono:
fattore scatenante: stress fisico o emotivo;
elevazione limitata degli enzimi cardiaci;
dolore precordiale;
i criteri di esclusione comprendono:
disturbo ischemico del miocardio;
emorragia subaracnoidea;
crisi da feocromocitoma;
miocardite acuta;
cardiomiopatia indotta da tachicardia;
criteri di Segovia Cubero: la diagnosi in assenza di angiografia coronarica può essere basata su ecocardiografia, risonanza cardiaca o ventricolografia isotopica:
condizioni precedenti (entrambe richieste):
disfunzione apicale ventricolare sinistra transitoria tipica della sistole (apice arrotondato con collo stretto dovuto all’iperconciliabilità dei segmenti basali), diagnosticata mediante angiografia, ecocardiografia, risonanza magnetica cardiaca o scansioni isotopiche e regressione entro 2 mesi, ma tipicamente entro 2-3 settimane;
nessun’altra condizione associata a disfunzioni sistoliche transitorie del ventricolo sinistro come emorragia subaracnoidea, feocromocitoma, disturbo ischemico del miocardio, droghe (cocaina) o miocardite;
sindrome da disfunzione apicale transitoria confermata (TADS): criterio principale o ≥ 2 criteri minori, compresa la conferma angiografica;
TADS probabile: ≥ 2 criteri minori senza conferma angiografica;
criteri diagnostici:
criterio principale: angiografia coronarica precoce (entro le prime 24 ore) che non mostra alcuna lesione anatomica;
criteri minori:
angiografia coronarica precoce che mostra lesioni non significative (< 50% senza caratteristiche di placca complicata o trombo intraluminale);
angiografia coronarica tardiva (2-7 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi) che non mostra lesioni significative;
uno stress fisico o psicologico come fattore scatenante;
elementi tipici dell’ECG:
elevazione del segmento ST in fase acuta, più significativa in V4-V6 che in V1-V3;
comparsa di onde Q che scompaiono dopo la fase acuta;
onde T negative molto prominenti in V1-V6;
prolungamento QTc;
donne > 50 anni;
i criteri di Kawai includono i seguenti riferimenti diagnostici:
sintomi: dolore precordiale e dispnea simili alla sindrome coronarica acuta, oppure paziente asintomatico;
fattore scatenante: stress emotivo o fisico;
età e sesso: maggiore frequenza nelle donne anziane;
morfologia ventricolare: rigonfiamento apicale con rapido recupero su ventricolografia ed ecocardiografia;
ECG:
possibile elevazione ST;
le onde T diventano negative in varie derivazioni e l’intervallo QT si allunga progressivamente con un graduale miglioramento (l’onda T può rimanere negativa per mesi);
onde Q patologiche e alterazioni della tensione QRS possono apparire in fase acuta;
biomarcatori cardiaci: leggero aumento degli enzimi cardiaci e della troponina;
per la medicina nucleare del cuore possono essere rilevate anomalie alla scansione gamma del miocardio;
criteri di esclusione:
stenosi organica significativa o spasmo di un’arteria coronarica: infarto miocardico acuto;
disturbi cerebrovascolari;
feocromocitoma;
miocardite virale o idiopatica.
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I test iniziali per escludere la sindrome coronarica acuta sono:
elettrocardiogramma;
biomarcatori cardiaci;
angiografia coronarica;
ecocardiografia.
I test per differenziare da altre condizioni che causano rigonfiamenti apicali includono:
risonanza magnetica cardiaca;
medicina nucleare;
tomografia ad emissione di positroni cardiaci (PET, utilizzata raramente).
Il 95% dei pazienti presenta anomalie ECG in fase acuta, ma che risultano difficili da differenziare da una sindrome coronarica acuta.
Le anomalie dell’ECG durante la fase acuta (entro 12 ore dall’insorgenza dei sintomi o dall’evento scatenante) comprendono:
elevazione del segmento ST;
nuovo blocco di branca sinistra;
sottoslivellamento del segmento ST (< 10% dei pazienti).
Il 40%-50% dei pazienti ha un’elevazione del segmento ST indistinguibile dall’infarto miocardico anteriore acuto dovuto all’occlusione coronarica discendente anteriore sinistra.
Onde Q con profonda e diffusa inversione delle onde T e significativo prolungamento del QT possono svilupparsi in 24-48 ore dopo l’insorgenza del sintomo o dell’evento scatenante.
L’inversione delle onde T e il prolungamento del QTc senza elevazione del segmento ST possono essere osservati anche in pazienti con presentazione ritardata:
prolungamento QTc spesso > 500 millisecondi;
prolungamento significativo del QTc raramente osservato in pazienti con infarto miocardico da elevazione ST (STEMI).
ECG normale è possibile, ma atipico (riportato in circa il 2% dei pazienti).
Gli ECG giornalieri possono essere utili per distinguere la sindrome Takotsubo dallo STEMI, ma l’ECG da solo non può fare questa distinzione.
Le anomalie dell’ECG si evolvono, ma possono persistere per diverse settimane dopo il recupero della contrattilità del ventricolo sinistro.
Onde T negative in aV(R) e nessuna onda T negativa in V(1) può aiutare a differenziare la sindrome Takotsubo dall’infarto miocardico acuto.
Terapia
La maggior parte dei pazienti con la sindrome di Takotsubo ha un recupero spontaneo della normale funzione cardiaca, quindi il trattamento è di supporto e mira a ridurre al minimo le complicazioni:
i casi lievi possono non richiedere alcun trattamento o un breve ciclo con farmaci limitati;
i casi gravi che presentano un’insufficienza circolatoria o uno shock cardiogeno possono richiedere un supporto meccanico precoce come “ponte di recupero”;
se possibile, tutti i pazienti devono essere ricoverati in un’unità di terapia coronarica o in un’unità con monitoraggio elettrocardiografico per almeno le prime 24 ore fino al completamento dei test e della stratificazione del rischio a causa dell’elevato numero di complicanze.
E’ buona norma utilizzare la stratificazione del rischio per guidare la scelta del trattamento in base alle possibili complicazioni:
pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) > 45% e nessuna complicazione sono candidati alla dimissione anticipata;
i pazienti ad alto rischio devono essere monitorati in terapia coronarica o in unità con monitoraggio elettrocardiografico continuo e accesso alle apparecchiature di rianimazione per ≥ 72 ore;
nei pazienti con ridotta gittata cardiaca, prendere in considerazione un regolare monitoraggio ecocardiografico;
i pazienti instabili devono essere gestiti in unità di terapia intensiva o con un supporto meccanico per bassa gittata cardiaca e shock cardiogeno.
Per quanto riguarda i farmaci inoltre:
l’uso di inotropi e farmaci con proprietà simpatomimetiche sono generalmente controindicati;
i farmaci per lo scompenso cardiaco (come i beta-bloccanti) dovrebbero essere considerati nei pazienti a basso rischio con LVEF ridotto e nei pazienti a rischio più elevato;
il Levosimendano può essere considerato nei pazienti con grave shock cardiogeno con disfunzione progressiva degli organi vitali se non è disponibile un supporto meccanico;
la terapia anticoagulante può essere iniziata subito nel sospetto di infarto miocardico.
La terapia meccanica di supporto può essere garantita nei pazienti con sindrome Takotsubo grave:
la contropulsazione intra-aortica (IABP) è stata utilizzata per trattare lo shock cardiogeno nei pazienti con sindrome di Takotsubo, ma può peggiorare l’ostruzione del tratto di efflusso del ventricolo sinistro e non è raccomandata;
il trattamento con ossigenazione extracorporea a membrana (ECMO) o dispositivi di assistenza ventricolare sinistra temporanea (LVAD) può essere considerato nei pazienti con bassa gittata cardiaca, shock cardiogeno e insufficienza progressiva degli organi;
nei pazienti con sindrome di Takotsubo secondaria e shock cardiogeno, considerare se la condizione sottostante giustifica l’uso di un supporto cardiaco meccanico.
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Tutti i pazienti devono essere seguiti per 3-6 mesi dopo la dimissione indipendentemente dalla gravità;
riguardo la terapia farmacologica è cosigliato:
interrompere i farmaci per la sindrome coronarica acuta;
se la funzione ventricolare sinistra viene ripristinata e non ci sono altre indicazioni, abituare i pazienti ad abbandonare i beta-bloccanti o gli ACE inibitori;
confermare la risoluzione delle anomalie di movimento della parete e dell’elettrocardiografia con l’immagistica;
prendere in considerazione il follow-up a lungo termine nei pazienti con episodi ricorrenti di sindrome Takotsubo.
Complicazioni e prognosi
Circa il 52% dei pazienti soffre di un qualche tipo di complicanza della sindrome di Takotsubo, tra cui:
insufficienza cardiaca acuta (nel 12%-45% dei casi):
è la complicazione più comune;
i segni premonitori dell’insufficienza cardiaca acuta includono:
età avanzata;
frazione di eiezione del ventricolo sinistro basso (LV) alla presentazione;
livelli di troponina più elevati;
insorgenza associata a stress fisico;
coinvolgimento del ventricolo destro (nel 18%-34% dei casi):
di solito ha un decorso clinico più severo;
associato ad una maggiore frequenza di scompenso cardiaco, versamento pleurico e maggiore durata del ricovero ospedaliero;
ostruzione del ventricolo sinistro (nel 10%-25%):
sono stati segnalati gradienti di 20-140 mm Hg;
> 25 mm Hg è emodinamicamente significativo;
≥ 40 mm Hg è un fattore di rischio elevato;
si verifica spesso con insufficienza mitralica;
può anche verificarsi con onde Q anomale, ipotensione o shock cardiogeno;
insufficienza mitralica nel 14%-25% dei pazienti:
associata a una minore frazione di eiezione del VS e a una maggiore pressione dell’arteria polmonare;
può portare a scompenso cardiaco o shock cardiogeno;
shock cardiogeno nel 6%-20% dei casi:
causato principalmente da disfunzioni acute del VS;
può essere aggravato da altre complicazioni come il coinvolgimento del ventricolo destro, l’insufficienza mitralica acuta e l’ostruzione del flusso dal VS;
bradicardia dovuta a blocco atrioventricolare e asistolia nel 2%-5%;
la formazione di trombi nel ventricolo sinistro si ha nel 2%-8% dei casi e può provocare ictus o embolie; di solito si sviluppa 2-5 giorni dopo l’insorgenza del sintomo, oppure dopo il ritorno della normale funzione ventricolare;
il tamponamento pericardico, (< 1% dei casi), raramente è così massivo da richiedere una pericardiocentesi;
la rottura della parete ventricolare in < 1% dei soggetti si verifica 2-8 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi ed è più comune nei pazienti con elevazione persistente ST.
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La prognosi è generalmente favorevole in quanto le anomalie miocardiche sono di solito completamente reversibili:
la maggior parte dei pazienti ha una rapida guarigione senza più sintomi dopo un epiSodio acuto;
la contrazione del ventricolo sinistro ritorna gradualmente alla normalità nell’arco di 1-2 settimane, anche se i primi progressi possono essere più rapidi (entro 48 ore) o prolungati (1-3 mesi) in alcuni pazienti;
se la disfunzione LV persiste oltre i 2 mesi, valutare il paziente per una cardiomiopatia coesistente;
alcune anomalie fisiologiche possono persistere dopo la normalizzazione della contrattilità, come angina, dispnea da sforzo, palpitazioni e ansia; la registrazione con un Holter può aiutare a guidare il trattamento dei sintomi in corso.
La mortalità ospedaliera si verifica nell’1%-5% dei pazienti più comunemente dovuta a shock cardiogeno refrattario o fibrillazione ventricolare in sindrome di Takotsubo primaria, oppure può essere correlata a comorbidità non cardiache in pazienti con sindrome secondaria.
I pazienti maschi hanno tassi di mortalità più elevati rispetto alle donne e le informazioni sulla prognosi a lungo termine sono limitate e incoerenti, con rapporti di mortalità a 5 anni che vanno dal 3% al 17%. Inoltre alcuni studi riportano tassi di sopravvivenza a lungo termine simili a quelli della popolazione generale, mentre altri suggeriscono che la mortalità a 3 anni può essere simile a quella dei pazienti con infarto del miocardio.
I pazienti possono avere recidive, ma i dati sulla loro frequenza sono limitati da periodi troppo brevi di follow up; il secondo epiSodio di cardiomiopatia Takotsubo avviene di solito da 3 settimane a 10 anni dopo l’epiSodio iniziale ed i tassi di ricorrenza a 5 anni variano dal 5% al 22%; in questo caso è consigliabile dunque considerare un follow-up più a lungo termine.
