---

Definizione

---

• La sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) sono reazioni mucocutanee febbrili, probabilmente parte dello stesso spettro di malattie.
• La maggior parte dei casi è causata dall’assunzione di farmaci, (comunemente a diffusione sistemica), come sulfamidici, aminopenicilline, cefalosporine, tetracicline, chinoloni, antifungini imidazolici, allopurinolo e anticonvulsivanti aromatici.
• Le lesioni cutenee e mucose compaiono 7-21 giorni dopo la prima esposizione all’agente causale e possono verificarsi anche entro 2 giorni in caso di riesposizione.

Informazioni generali

---

Descrizione

• La SJS e la TEN (anche definita sindrome di Lyell) sono reazioni mucocutanee severe, caratterizzate dalla formazione di vesciche diffuse e desquamazione cutanea:
  • la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) è ritenuta generalemnte meno debilitante della necrolisi epidermica tossica (TEN);
  • la mortalità con SJS risulta essere < 10%;
  • la mortalità con TEN è > 30%.

Definizioni

• La classificazione del 1993 dei disordini cutenei bollosi acuti si basava sulla quantità di superficie corporea coinvolta e definiva:
  • forme di necrolisi epidermica:
    • eritema multiforme bolloso, caratterizzato da:
      • distacco cutaneo < 10% della superficie corporea;
      • lesioni tipiche o atipiche a bersaglio.
    • sindrome di SJS, che presenta:
      • distacco cutaneo < 10% della superficie corporea;
      • macule eritematose o purpuriche diffuse o lesioni atipiche a bersaglio.
    • sindrome da sovrapposizione (overlap) (SJS/TEN), associata a:
      • distacco cutaneo compreso tra il 10% e il 30% della superficie corporea;
      • macule purpuriche diffuse o lesioni a bersaglio atipiche.
    • necrolisi epidermica tossica con macchie, che manifesta:
      • distacco > 30% della superficie coprorea;
      • macule purpuriche diffuse o lesioni a bersaglio piatte (atipiche).
    • necrolisi epidermica tossica senza macchie, caratterizzata da:
      • distacco cutaneo > 10% della superficie coprorea;
      • perdita di grandi fogli epidermici e senza alcuna macula purpurea o lesione a bersaglio.
• Recentemente è stata proposta una classificazione modificata, secondo la quale:
  • nella SJS/TEN le lesioni sono a bersaglio piane, tipiche o atipiche, associate a macule, con o senza vesciche;
  • le lesioni nell’eritema multiforme sono a bersaglio tipiche o atipiche, ma rilevate.

Epidemiologia

---

Soggetti più a rischio

• La SJS e la TEN possono insorgere in pazienti di qualsiasi età.
• Hanno maggiore probabilità di recidiva nella popolazione pediatrica.
• La mortalità è più elevata nei pazienti anziani piuttosto che in quelli più giovani.
• Il sesso femminile e la razza non caucasica sono associati ad un aumento del rischio di sviluppare  SJS, SJS/TEN e TEN negli adulti.

Incidenza/Prevalenza

• La sindrome di Stevens-Johnson, la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (overlap) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) sono condizioni rare.
• L’incidenza annuale stimata da dati degli anni ’90 varia da 0,4 a 7 casi per milione all’anno.

Eziologia e patogenesi

---

• La sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN) negli adulti è associata all’esposizione a farmaci in circa l’85% dei casi, mentre per i restanti casi si attribuisce a infezioni o cause sconosciute.
• Nei bambini, la SJS/TEN può essere causata da farmaci nel 50% di pazienti e da infezioni nella restante metà dei casi.
• > 200 farmaci sono stati correlati all’insorgenza di SJS/TEN:
  • i farmaci più comunemente implicati includono:
    • allopurinolo;
    • carbamazepina;
    • lamotrigina;
    • nevirapina;
    • Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) della della classe degli oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam);
    • fenobarbital;
    • fenitoina;
    • sulfametossazolo e altri antibiotici a base di zolfo (sulfasalazina, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfafurazolo).
  • farmaci antitumorali:
    • chemioterapici tradizionali tra cui bleomicina, cladribina, lenalidomide, mitramicina, pemetrexed, tegafur-gimeracil-oteracil-Potassio e talidomide;
    • terapie antitumorali mirate, compresi gli inibitori del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (afatinib, cetuximab, gefitinib), gli inibitori BCR-ABL e KIT (imatinib) e gli antiangiogenici (sorafenib);
    • terapia immunitaria antitumorale tra cui aldesleukin, nivolumab e pembrolizumab.
  • solitamente l’onset sintomatologico avviene entro 1-2 settimane dall’assunzione di un nuovo farmaco, ma è stata segnalata la possibilità che si verifichi fino a 8 settimane dopo l’esposizione.
  • una recente analisi aggregata di 2 studi multicentrici caso-controllo di 80 casi di SJS/TEN pediatrici evidenzia differenze tra le esposizioni a farmaci nelle due coorti:
    • antimicrobici sulfamidici ritrovati nel 13% dei pazienti affetti contro lo 0% dei controlli;
    • cefalosporine nel 10% contro l’1%;
    • macrolidi nel 7% contro l’1%;
    • fenobarbital nel 15% contro l’1%;
    • acido valproico nel 9% contro lo 0%;
    • lamotrigina nel 9% vs. 0%;
    • carbamazepina nel 5% vs. 0%;
    • acetaminofene nel 37% contro il 7%.
  • la metazolamide è stata associata alla sindrome di Stevens-Johnson e alla necrolisi epidermica tossica in individui di origine asiatica.
  • La SJS/TEN è stata anche correlata a vaccinazioni, farmaci a base di erbe e prodotti chimici industriali e combustibili.
• Altre cause di SJS/TEN sono:
  • infezione da Mycoplasma pneumoniae come probabile fattore causale, anche associato ad eritema multiforme;
  • infezioni da herpes virus;
  • infezioni da Chlamydia nei bambini;
  • SJS/TEN rimane comunque spesso idiopatica.

Patogenesi

• La patogenesi è incerta, ma resta probabile una combinazione di interazioni tra le strutture dei farmaci con il metabolismo e le risposte immunitarie alterate dell’ospite:
  • la latenza caratteristica di 1-3 settimane tra l’esposizione e le manifestazioni cliniche, suggerisce si tratti di una reazione di ipersensibilità ritardata di tipo IV;
  • il complesso antigenico target della reazione risulta essere formato dalla interazione dei metaboliti del farmaco con alcuni tessuti dell’ospite;
  • viene sospettata una suscettibilità genetica in soggetti portatori di alcune varianti del sistema dell’antigene leucocitario umano (HLA) (per esempio, HLA-B*5801, HLA-B*1502);
  • vi sono evidenze di apoptosi dei cheratinociti epiteliali innescata da parte dei linfociti T citotossici (CTL), attivati dall’interazione con la sostanza causale;
  • le proteine pro-apoptotiche e le molecole coinvolte nella risposta immunitaria possono includere citochine, granulisina, fattori di necrosi tumorale (TNF), interferoni, ligando Fas solubile, perforina e granzima B;
  • la necrolisi epidermica è dovuta alla morte massiccia delle cellule cheratinocitarie tramite apoptosi.

Sintomatologia e E.O.

---

Storia

Caratteristiche principali

• Presenza di lesioni cutanee e mucose diffuse, come macule e chiazze purpuriche, lesioni atipiche targetoidi, bolle, erosioni e ulcere, con o senza evidenza di sintomi sistemici.
• Periodo di latenza più breve se l’epiSodio segue un’esposizione ripetuta alla sostanza causale.

Anamnesi farmacologica

• Chiedere circa l’eventuale assunzione di nuovi farmaci nelle ultime 8 settimane.
• I farmaci più comunemente implicati nella sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica (SJS/TEN) includono:
  • allopurinolo;
  • carbamazepina;
  • lamotrigina;
  • nevirapina;
  • antinfiammatori non steroidei (FANS) della classe oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam);
  • fenobarbital;
  • fenitoina;
  • sulfametossazolo e altri antibiotici a base di zolfo (sulfasalazina, sulfadiazina, sulfadoxina, sulfafurazolo).
• Chiedere di reazioni allergiche passate ai farmaci.

Esame obiettivo

Generale

• Controllare i segni vitali e la saturazione di ossigeno.

Cute

• Valutare l’aspetto delle lesioni cutanee e la quantità di superficie corporea (BSA) coinvolta.
• Tipologia ed evoluzione delle lesioni cutanee:
  • macule inizialmente eritematose, rosso scuro o purpuree, di forma e dimensioni irregolari, e lesioni morbilliformi o atipiche targetoidi.
  • progrediscono verso lesioni di colore grigio con insorgenza di vesciche flaccide con necrosi a tutto spessore entro poche ore.
• Pelle edematosa, erosioni dolorose della mucosa, bolle flaccide (positivo per il segno di Asboe-Hansen – estensione laterale delle bolle con la pressione), e necrosi.
• Esfoliazione della pelle, positiva al segno di Nikolsky:
  • < 10% della superficie corporea nella sindrome di Stevens-Johnson;
  • 10%-30% nella sindrome da overlap;
  • > 30% per la necrolisi epidermica tossica.
• Segno di Nikolsky – lo sfregamento della pelle con trazione laterale induce una vescica (sempre presente nella TEN ma può essere presente anche nel pemfigo vulgaris e nella sindrome della pelle scottata da stafilococco)
• Ittero:
  • la malattia epatica colestatica è rara, ma può indicare la DILI (Drug-induced Liver Injury) come comorbidità;
  • l’ittero causato da DILI è associato a un aumento del tasso di mortalità fino al 45,5%;
  • indagare per la sindrome del dotto biliare evanescente se i segni colestatici persistono nel contesto della SJS-TEN.
• 3 casi di mucosite senza rash sono descritti nella SJS associata a Mycoplasma pneumoniae.

Mucose

• Presenza di infiammazione dolente e formazione di ulcere nell’87%-100% dei pazienti con TEN:
  • nel 71%-100% localizzate nella mucosa orale;
  • coinvolgimento oculare nel 50%-78%;
  • nella mucosa genitale si presentano nel 40%-63%;
  • Le ulcere coesistono nelle 3 aree in percentuali che vanno dal 34 al 50%.
• SJS/TEN
  • può avere un coinvolgimento esteso delle mucose, con frequenti localizzazioni a livello di:
    • labbra;
    • mucosa orale;
    • faringe;
    • esofago;
    • congiuntiva;
    • cornea;
    • uvea.
  • il coinvolgimento oculare acuto può causare:
    • congiuntivite;
    • formazione di pseudomembrane;
    • infiltrati epiteliali corneali, difetti e/o ulcerazioni;
    • uveite;
    • chemosi.
  • in casi severi, eseguire una valutazione completa di orecchio, naso e gola per stimare il coinvolgimento della mucosa rinofaringea e orofaringea, che può associarsi a complicazioni polmonari.

Polmoni

• L’epitelio delle vie respiratorie può essere interessato nel 25% dei casi  di necrolisi epidermica tossica.
• L’erosione o la necrosi dei bronchi può causare:
  • sindrome da distress respiratorio dell’adulto;
  • bronchiolite obliterante;
  • enfisema sottocutaneo.

Diagnosi

---

• Sospettare la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o la necrolisi epidermica tossica (TEN) in pazienti con storia ed esame fisico caratteristici:
  • i sintomi iniziano più comunemente 6-14 giorni dopo l’assunzione del farmaco causale (in caso di riesposizione, i sintomi possono verificarsi entro 2 giorni);
  • presenza di erosioni e necrosi diffusa della pelle, ma possono essere coinvolti anche più sistemi, come le superfici mucose di bocca, occhi, polmoni, intestino, reni e genitali;
  • la tipica presentazione clinica può includere:
    • febbre
    • malessere;
    • anoressia;
    • faringite;
    • cefalea;
    • edema della pelle;
    • eruzione cutanea con macule eritematose, scure o violacee; può essere morbilliforme (esantema maculopapulare fine e discreto), o presentarsi come macule e chiazze atipiche targetoidi;
    • bolle flaccide;
    • infiammazione dolorosa e ulcerazione precoce della mucosa orale;
    • disuria.
  • Ricorrere all’algoritmo di causalità farmacologica per la necrolisi epidermica (ALDEN), che può essere utilizzato per determinare la probabilità relativa di causalità tra i farmaci sospettati.

Panoramica dei test

• Valutare:
  • elettroliti;
  • funzionalità renale;
  • glicemia;
  • emocromo completo, comprese le piastrine;
  • funzionalità epatica;
  • coagulazione;
  • velocità di eritrosedimentazione (VES);
  • proteina C-reattiva;
  • obiettività del torace con RX.
• Se non viene identificata alcuna causa farmacologica, eseguire test per individuare una possibile eziologia infettiva, tra cui:
  • colture ematiche e del siero derivante dalle lesioni;
  • test del DNA per il virus dell’herpes simplex (HSV) con tampone di lesioni mucosali o con una biopsia cutanea e reazione a catena della polimerasi (PCR);
  • test per il micoplasma attraverso sierologia o test PCR su tampone faringeo.
• Valutare la possibilità di effettuare una biopsia cutanea:
  • la biopsia della cute lesionata, appena adiacente ad una vescica, dovrebbe essere inviata per un esame istologico di routine;
  • una seconda biopsia della cute peri-lesionale dovrebbe essere inviata, non fissata in formalina, per un esame di immunofluorescenza diretta per escludere una condizione immunobollosa (come il pemfigoide bolloso o il pemfigo).

Gestione

---

• Sospendere immediatamente qualsiasi farmaco causale sospetto:
  • se il farmaco causale non può essere identificato, interrompere tutti i farmaci non essenziali e tutti i farmaci sospetti assunti negli ultimi 2 mesi.
  • L’interruzione precoce del farmaco causale si associata ad una minore mortalità.
• Se disponibili, l’unità di terapia intensiva o l’unità specializzata per ustionati, dotate di barriera infermieristica ed ambiente controllato, rappresentano il gold standard per il trattamento della SJS/TEN.
• Un team multidisciplinare dovrebbe essere coinvolto nella valutazione della pianificazione delle cure e della gestione:
  • fare riferimento a uno specialista della pelle, come un dermatologo e/o un chirurgo plastico, ma anche a uno specialista in terapia intensiva, ed esperti in oftalmologia;
  • se necessario prendere in considerazione ulteriori figure professionali, come pediatri, otorinolaringoiatri, pneumologi, specialisti in malattie infettive, stomatologi, ginecologi, urologi, gastroenterologi, psichiatri, psicologi, dietologi e assistenti sociali.
• Istituire una terapia di supporto come fulcro del trattamento, includendo tutto ciò che segue:
  • rianimazione, idratazione, controllo dell’equilibrio elettrolitico e alimentazione adeguata;
  • ricostituzione della funzione di barriera della pelle, con medicazioni non aderenti come garze di paraffina, garze impregnate di petrolato, xenotrapianti o allotrapianti, o con sostituti cutanei più recenti;
  • prevenzione e trattamento delle complicanze oculari con lubrificazione e antibiotici topici;
  • prevenzione e trattamento del coinvolgimento della mucosa con emollienti topici, per evitare la cicatrizzazione;
  • monitoraggio delle infezioni, (l’uso di antibiotici profilattici non è comunque raccomandato);
  • monitoraggio e trattamento del distress respiratorio.
• Considerare l’utilizzo dell’algoritmo Severity of Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis (SCORTEN) (BAD Grade C, Level 2+) come punteggio prognostico (consultare anche il calcolatore Plus per la previsione di mortalità SCORTEN)
• Seppur spesso utilizzati, i farmaci immunomodulatori sistemici hanno un’efficacia terapeutica ancora da stabilire:
  • considerare l’uso di farmaci sistemici sotto la supervisione di un team specializzato e multidisciplinare e/o nel contesto della ricerca clinica;
  • l’etanercept può accelerare la guarigione della cute nei pazienti con sindrome di Stevens-Johnson (SJS)/necrolisi epidermica tossica (TEN) con distacco della superficie corporea > 10% e potrebbe ridurre la mortalità se confrontato con gli steroidi;
  • ci sono evidenze insufficienti per sostenere o confutare l’uso di altri farmaci immunomodulanti per la sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica;
  • la ciclosporina è associata a una ridotta mortalità e sarebbe gravata da una minore mortalità rispetto ai corticosteroidi o all’immunoglobulina IV (IVIG) nei pazienti con SJS/TEN in forma lieve;
  • Incerta la correlazione tra l’utilizzo di IVIG e la mortalità nei pazienti con sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica;
  • i glucocorticosteroidi potrebbero essere associati a una ridotta mortalità nei pazienti con SJS/TEN.
• La plasmaferesi è stata associata ad un aumento del tasso di miglioramento in pazienti con sindrome da overlap SJS/TEN o TEN;
• Durante la convalescenza, i pazienti dovrebbero essere strettamente attenzionati per la ricerca di eventuali sequele tardive a carico dell’apparato oculare e/o delle mucose.

Immagine 01

---

Immagine 01. Sindrome di Stevens-Johnson indotta dalla luce in una paziente in trattamento con ciprofloxacina. Da notare come il rash segua la distribuzione del costume.

Immagine 02

---

Immagine 02. Lesioni mucosali dolenti delle rime labiali in un paziente di 82 anni, affetto da SJS causata da assunzione di tocilizumab per il trattamento a breve termine dell’artrite a grandi cellule.

Immagine 03

---

Immagine 03. In figura, evidenti lesioni confluenti, eritematose ad aspetto flaccido/bolloso, diffuse a livello dorsale in paziente affetto da SJS.

Immagine 04

---

Immagine 04. Un caso di necrolisi epidermica tossica causata dall’utilizzo di trimetoprim. Da notare la generalizzata diffusione del rash eritematoso a livello toracico, addominale e della regione delle cosce.

Immagine 05

---

Immagine 05. In foto, un paziente con evidenze di progressione verso necrolisi epidermica tossica, con presenza di rash vescicolare diffuso anche alla mucosa labiale e nasale.