Definizione

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• Il Gastrinoma è un tumore neuroendocrino secernente gastrina, generalmente localizzato nel pancreas o nel duodeno, che causa la sindrome di Zollinger-Ellison (ZES), un disturbo caratterizzato da ipersecrezione di acido gastrico e conseguente formazione di ulcere peptiche severe e/o Malattia da reflusso gastroesofageo (GERD):
  • i gastrinomi sono più spesso sporadici (75%-80%), ma possono anche essere associati alla neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (MEN 1), un disturbo autosomico dominante caratterizzato dallo sviluppo di tumori endocrini a localizzazione specifica:
    • il Gastrinoma sporadico ha un alto rischio di malignità e tipicamente si presenta come un singolo tumore di dimensioni > 2 cm;
    • il Gastrinoma associato alla MEN 1 si caratterizza di un basso rischio di malignità e tipicamente si presenta con multiple localizzazioni < 2 cm, solitamente confinate al duodeno.
  • i gastrinomi risultano clinicamente maligni nel 60%-90% dei casi.
• Generalmente, le manifestazioni cliniche iniziali sono associate alla ZES, con sintomi legati all’ipersecrezione di acido gastrico, come dolore addominale e sanguinamento gastrointestinale. Anche la diarrea è comune.
• Le metastasi epatiche sono più comuni nei gastrinomi pancreatici e sono il più importante fattore predittivo di una prognosi sfavorevole.

Caratteristiche

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• Il Gastrinoma è un tumore neuroendocrino secernente gastrina solitamente originato dal pancreas (conosciuto anche come pNET) o dal duodeno:
  • può causare la sindrome di Zollinger-Ellison (Z-E o ZES), caratterizzata da ipersecrezione di acido gastrico e conseguente formazione di ulcere peptiche e/o malattia da reflusso gastroesofageo;
  • più spesso sporadico, meno comunemente si identifica come associato alla neoplasia endocrina multipla ereditaria di tipo 1 (MEN 1);
  • il 60%-90% è segnalato come maligno.
• Similmente ad altri tumori neuroendocrini pancreatici funzionanti, la gestione richiede il trattamento sia della ipersecrezione ormonale che del tumore sottostante.

Varianti

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• pNET secernenti:
  • il Gastrinoma e l’Insulinoma sono i più comuni;
  • tra i tumori meno comuni vengono inclusi:
    • glucagonoma;
    • somatostatinoma;
    • VIPoma (rilascia peptide intestinale vasoattivo);
    • GRHoma (produce il peptide di rilascio dell’ormone della crescita);
    • ACTHoma (produce l’ormone adrenocorticotropo, raro);
    • PTHrp-oma (rilascia il peptide correlato all’ormone paratiroideo, raro);
    • pNETs che causano la sindrome da carcinoide (rari).
• pNET non secernenti:
  • questi tumori non producono sintomi specifici;
  • possono secernere peptidi come:
    • polipeptide pancreatico;
    • cromogranina A;
    • enolasi neurone-specifica;
    • subunità della gonadotropina corionica umana;
    • calcitonina;
    • neurotensina.

Epidemiologia

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Popolazioni a rischio

• Riscontrato in ≥ 50% dei pazienti con MEN 1.
• Segnalato come responsabile dello 0,1%-1% delle malattie da ulcera peptica.
• Età media alla diagnosi di 48-55 anni per il Gastrinoma sporadico e di 32-35 anni per il Gastrinoma associato a MEN 1.

Eziologia e patogenesi

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Cause

• I gastrinomi possono essere sporadici o presentarsi come associati a MEN 1.
• Solitamente, la MEN 1 è dovuta a fenomeni di eredità autosomica dominante della mutazione nel gene soppressore del tumore MEN1, e, meno comunemente, ad una mutazione de novo in MEN1.

Caratteristiche del tumore	Sporadico	MEN 1-associato
Frequenza	75% – 80% dei gastrinomi	20% – 25% dei gastrinomi
Posizione	50% – 88% duodenale	70% – 100% duodenale
Numero tipico di localizzazioni	1	Multipli
Dimensione tipica	> 2 cm	< 2 cm
Potenziale di malignità	Alto	Basso

Tabella 1. Gastrinomi sporadici e associati alla MEN.

Patogenesi

Caratteristiche del tumore	Gastrinoma duodenale	Gastrinoma pancreatico
Metastasi al fegato	≤ 10%	22% – 35%
Dimensione	77% < 1 cm (diametro medio 0,93 cm)	94% ≥ 1 cm (diametro medio 3,8 cm)
Posizione	Solitamente duodeno prossimale	Ogni regione del pancreas

Tabella 2. Gastrinomi duodenali e pancreatici.

• I tumori che secernono gastrina originano da cellule enteroendocrine, che si sviluppano dall’endoderma embrionale:
  • localizzazione della lesione primaria:
    • 30% pancreas;
    • 60%-70% duodeno;
    • 5%-10% altra localizzazione (stomaco, digiuno, fegato, milza, ovaie, cuore, linfonodi).
  • le caratteristiche del Gastrinoma differiscono in base alla sua localizzazione primaria;
  • la secrezione ectopica di gastrina da parte del tumore si traduce in ipergastrinemia, che stimola l’ipersecrezione di acido da parte delle cellule parietali dell’antrum gastrico;
  • gli effetti dell’eccesso di acido gastrico possono includere:
    • ulcere peptiche (frequentemente multiple, grandi e localizzate nel duodeno distale e nel digiuno prossimale);
    • malassorbimento, dovuto all’inattivazione degli enzimi digestivi pancreatici per eccessiva acidità del pH.
  • altri effetti dell’ipergastrinemia possono includere:
    • inibizione del riassorbimento intestinale di Sodio e acqua, con conseguente diarrea secretoria (un sintomo comune in pazienti affetti da gastrinoma);
    • iperplasia delle cellule enterocromaffini a causa dell’elevazione cronica dei livelli di gastrina sierica, (più grave nella MEN 1 rispetto al Gastrinoma sporadico) e sviluppo di tumori carcinoidi gastrici.

Tabella 3. Fisiopatologia della sindrome di Zollinger-Ellison.

• Patogenesi dei gastrinomi associati alla MEN 1:
  • il gene MEN1 codifica per la proteina menina, una proteina nucleare coinvolta nella regolazione della trascrizione, mantenimento della stabilità del genoma, divisione cellulare e proliferazione:
    • se entrambi gli alleli MEN1 vengono inattivati, la proteina perde la sua funzione di soppressore tumorale, con conseguente sviluppo dei tumori associati a MEN 1;
    • la compresenza di mutazioni ereditate o de novo nel gene MEN1, e di una mutazione somatica acquisita (una mutazione puntiforme o più comunemente una delezione) provoca la perdita di eterozigosi e la crescita clonale.

Storia e caratteristiche cliniche

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Presentazione clinica

• La maggior parte dei sintomi sono legati all’ipersecrezione di acido gastrico e comprendono:
  • dolore addominale (solitamente dovuto alla malattia dell’ulcera peptica o alla GERD) riportato dal 75%-98% dei pazienti;
  • emorragia gastrointestinale nel 44%-75% dei casi;
  • diarrea nel 30%-73%;
  • bruciore di stomaco nel 44%-56%;
  • nausea/vomito nel 12%-30%;
  • calo ponderale nel 7%-53%.
• Meno comunemente, possono essere presenti gravi complicazioni della malattia dell’ulcera peptica, come la perforazione o l’ostruzione.
• Manifestazioni di una neoplasia in fase avanzata possono includere:
  • dolore;
  • ittero;
  • sanguinamento.
• Comuni le metastasi:
  • localizzazioni secondarie al fegato riscontrate alla diagnosi in:
    • 5%-10% dei pazienti con Gastrinoma duodenale;
    • 20%-25% dei pazienti con Gastrinoma pancreatico.
  • metastasi ossee riscontrate in un terzo dei pazienti che presentano metastasi al fegato.
• Comune anche l’iperparatiroidismo in soggetti con Gastrinoma associato a MEN 1:
  • può essere lieve o asintomatico;
  • nel 45% dei casi, i sintomi del Gastrinoma possono precedere quelli dell’iperparatiroidismo e possono rappresentare una precoce manifestazione della MEN 1.

Esame obiettivo

Generale

• La maggior parte delle manifestazioni sono aspecifiche:
  • valutare il calo ponderale;
  • la presenza di sangue nelle feci potrebbe suggerire un’emorragia alta dovuta alla malattia dell’ulcera peptica;
  • la presenza di segni associati all’iperparatiroidismo (compresi quelli più rari, come l’ipertensione arteriosa) può suggerire una MEN 1.
• Indagare la presenza di masse addominali o di un coinvolgimento linfonodale suggestivo di metastasi:
  • linfonodi infiltrati in circa il 40%-60% dei pazienti con tumori duodenali, e il 40% dei pazienti con tumori pancreatici.

Cutaneo

• Nei soggetti con gastrinoma, la presenza di angiofibroma o collagenoma può suggerire una MEN 1:
  • rilevazioni basate su uno studio di coorte prospettico di 110 adulti con diagnosi di Gastrinoma associato o meno a MEN 1 e lesioni cutanee:
  • il 44% (48 pazienti) presentava MEN 1;
  • confrontando le caratteristiche dermatologiche tra i soggetti MEN 1 vs. no MEN 1 si conclude che:
    • l’angiofibroma è presente nel 64% dei pazienti con MEN 1 vs. 8% in no MEN 1 (p < 0,0001);
    • il collagenoma è presente nel 62% contro il 5% (p < 0,0001).
  • nessuna differenza significativa per altre lesioni cutanee, compresi lipomi e macchie caffellatte.

Diagnosi

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• Sospettare un gastrinoma/ZES in pazienti che presentano ulcera peptica se:
  • clinica caratterizza da una condizione grave, con crisi refrattarie, ricorrenti o associata a complicazioni secondarie;
  • associata a:
    • GERD grave;
    • diarrea;
    • storia personale o familiare di endocrinopatie;
    • pieghe gastriche prominenti all’endoscopia;
    • Ipercalcemia o ipergastrinemia.
  • non associata ad infezione da Helicobacter pylori o ad altri fattori di rischio come l’uso di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).
• La diagnosi di ZES richiede la dimostrazione di un elevato livello di gastrina sierica a digiuno (FSG) e di un’ipersecrezione di acido gastrico.
• Porre diagnosi può risultare complesso a causa dell’inaffidabilità di molti test di dosaggio della gastrina presenti in commercio, della mancanza di disponibilità di secretina necessaria per eseguire test di provocazione e dell’uso diffuso di PPI:
  • se non si è sicuri dell’affidabilità dei test di dosaggio della gastrina, o se non si ha disponibilità di secretina per il test, considerare la possibilità di consultare un centro di riferimento per la diagnosi di ZES;
  • interrompere i PPI può rendersi necessario per confermare la diagnosi, anche se non esente da rischi;
  • il trattamento con PPI dovrebbe essere interrotto progressivamente e solo quando il paziente è clinicamente stabile e in fase inattiva di ulcera peptica;
  • durante la sospensione, fornire una copertura adeguata con inibitori dell’istamina di tipo 2 (H2) ad alto dosaggio e con monitoraggio quotidiano stretto.
• A seguito della conferma diagnostica, ulteriori test di seconda linea permettono di approfondire le caratteristiche della patologia.

Panoramica dei test

• I farmaci che inibiscono la secrezione acida gastrica devono essere sospesi prima del test diagnostico:
  • preferibile una sospensione per ≥ 1 settimana;
  • effettuare il test 12-24 ore dopo la sospensione del trattamento anti-secretorio.
• Il dosaggio della gastrina sierica a digiuno (FSG) rappresenta il test di prima linea;
• Se FSG elevato (> 100 pg/mL), misurare il pH gastrico:
  • pH gastrico > 2 o FSG < 100 pg/mL esclude generalmente la ZES;
  • pH gastrico ≤ 2 e FSG > 10 volte normale (> 1.000 pg/mL) confermano la diagnosi di ZES;
  • se pH ≤ 2 e FSG < 10 volte il normale (100-1.000 pg/mL):
    • eseguire il test di stimolazione della secretina e misurare l’output acido basale (BAO);
    • FSG stimolato ≥ 120 pg/mL e BAO > 15 mEq/ora (> 5 mEq/ora se antecedente alla chirurgia per la riduzione della secrezione acida) confermano la diagnosi.
• I test che seguono la conferma diagnostica dovrebbero includere:
  • esami ematici per lo screening della MEN 1;
  • studi di immagine per localizzare il tumore, l’individuazione delle metastasi e per la valutazione delle complicazioni; gli studi di imaging possono includere:
    • PET/CT con analoghi della somatostatina marcati con gallio-68 – il test di imaging più sensibile per individuare i gastrinomi, anche se, come altri test, può non identificare neoplasie duodenali di dimensioni ridotte;
    • altri studi, come:
      • tomografia computerizzata (CT);
      • risonanza magnetica (MRI);
      • scintigrafia recettoriale con analoghi della somatostatina (SRS).
    • imaging invasivo se la ricerca non invasiva non produce risultati:
      • ecografia endoscopica (EUS);
      • ecografia intraoperatoria (IOUS);
      • angiografia selettiva con stimolazione della secretina e campionamento della gastrina venosa epatica.
  • esplorazione chirurgica se l’imaging non riesce a localizzare il tumore primario;
  • valutazione istopatologica della neoplasia.

Staging

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• Stadiazione dell’American Joint Committee on Cancer (AJCC) per i tumori neuroendocrini del pancreas, ottava edizione:
  • definizioni delle abbreviazioni di stadiazione:
    • tumore primario (T):
      • TX – il tumore primario non può essere valutato;
      • T1 – tumore limitato al pancreas (nessuna invasione di organi adiacenti [stomaco, milza, colon, ghiandola surrenale] o parete di grandi vasi [tripode celiaco o arteria mesenterica superiore]; l’estensione del tumore nel tessuto adiposo peripancreatico non è rilevante ai fini della stadiazione) e dimensioni < 2 cm;
      • T2 – tumore limitato al pancreas e di dimensioni comprese tra i 2 e i 4 cm;
      • T3 – tumore limitato al pancreas e dimensioni > 4 cm, o tumore che invade il duodeno o il dotto biliare;
      • T4 – tumore che invade organi adiacenti (stomaco, milza, colon, ghiandola surrenale) o parete di grandi vasi (tripode celiaco o arteria mesenterica superiore);
      • per tumori multipli:
        • aggiungere (m) per indicare tumori multipli;
        • riferirsi al tumore più grande per l’assegnazione della T.
    • linfonodi regionali (N):
      • NX – i linfonodi regionali non possono essere valutati;
      • N0 – nessun coinvolgimento linfonodale regionale;
      • N1 – coinvolgimento dei linfonodi regionali.
    • metastasi a distanza (M):
      • M0 – nessuna metastasi a distanza;
      • M1 – metastasi a distanza:
        • M1a – metastasi confinate al fegato;
        • M1b – metastasi in ≥ 1 sito extraepatico, come polmone, ovaio, linfonodo non regionale, peritoneo e osso;
        • M1c – metastasi sia epatiche che extraepatiche.

Tabella 4. Stadiazione clinica.

Gestione

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• In tutti i pazienti con gastrinoma, deve essere effettuato un controllo dell’ipersecrezione acida gastrica:
  • gli inibitori della pompa protonica (PPI) sono la terapia di prima linea per l’ipersecrezione acida gastrica nella ZES;
  • dosaggio iniziale di PPI negli adulti:
    • omeprazolo, lansoprazolo o rabeprazolo 60 mg per via orale una volta al giorno;
    • pantoprazolo o esomeprazolo 40 mg per via orale due volte al giorno;
    • pantoprazolo 80 mg IV ogni 12 ore;
  • anti-H2 meno utilizzati a causa della frequente necessità di ricorrere a grandi dosi in pazienti con ZES.
• La decisione riguardante la chirurgia di resezione del tumore dipende dal fatto che il paziente abbia una ZES sporadica o una ZES dovuta a gastrinomi, inscritta all’interno di un quadro di MEN 1:
  • tutti i pazienti con ZES senza MEN 1 che non presentano una controindicazione medica, dovrebbero essere gestiti con trattamento chirurgico curativo;
  • per il Gastrinoma associato a MEN 1, l’esplorazione chirurgica di routine è controversa a causa dei bassi tassi di guarigione a lungo termine e degli alti tassi di sopravvivenza a 15 anni anche con trattamento conservativo;
  • per la malattia avanzata, la resezione dei tumori primari e metastatici può essere presa in considerazione.
• Per la malattia avanzata sintomatica o progressiva, valutare:
  • chirurgia citoriduttiva;
  • ablazione a radiofrequenze;
  • chemioterapia:
    • per la malattia ben differenziata – streptozocina più 5-fluorouracile, con o senza doxorubicina;
    • per la malattia scarsamente differenziata – terapia a base di cisplatino più etoposide, con o senza altri agenti.
  • analoghi della somatostatina:
    • octreotide o lanreotide;
    • segnalata la capacità dell’octreotide di controllare la crescita del tumore in pazienti con Gastrinoma metastatico progressivo.
  • terapia con radiorecettori peptidici (PRRT):
    • analogo della somatostatina accoppiato con prodotti radiochimici citotossici (per esempio, ^90Yttrium- o ^{177Lutetium-DOTATOC});
    • questo approccio risulta utile nel controllo della progressione del tumore in alcuni pazienti con Gastrinoma metastatico.
  • terapia medica mirata:
    • everolimus può aumentare la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici avanzati;
    • sunitinib associato ad una maggiore sopravvivenza nei pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici avanzati.
  • terapie locoregionali epatiche:
    • embolizzazione arteriosa, chemioembolizzazione o radioembolizzazione;
    • la radioembolizzazione con microsfere di resina 90Y è in grado di migliorare i sintomi e controllare la crescita del tumore senza gravi tossicità in pazienti che presentano metastasi al fegato.
  • per i pazienti con metastasi epatiche, considerare la resezione epatica o il trapianto.
• Trattare i disturbi ormonali associati come la sindrome di Cushing e l’iperparatiroidismo, che possono aumentare ulteriormente il rischio di complicazioni da ZES.

Complicazioni e prognosi

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Complicazioni

• Le complicazioni dell’ulcera peptica possono includere:
  • sanguinamento;
  • ostruzione;
  • penetrazione;
  • perforazione;
  • diarrea secretoria dovuta all’inattivazione acida della lipasi.
• Le complicazioni del reflusso gastroesofageo possono includere:
  • esofago di Barrett;
  • adenocarcinoma;
  • esofagite;
  • stenosi.
• Altre sindromi ormonali:
  • la sindrome ormonale secondaria si sviluppa nell’1%-10% dei pazienti con ZES o con malattia metastatica avanzata;
  • sindrome di Cushing:
    • solitamente dovuta alla presenza di un Adenoma ipofisario (malattia di Cushing) nei pazienti affetti da MEN 1;
    • sindrome da secrezione di ACTH ectopica (da parte del gastrinoma) segnalata nel Gastrinoma sporadico in presenza di metastasi epatiche.

Prognosi

• Crescita aggressiva del tumore riportata nel:
  • 25% dei pazienti con Gastrinoma sporadico;
  • 15% dei pazienti con Gastrinoma associato a MEN 1.
• Fattori che aggravano la prognosi:
  • caratteristiche del tumore:
    • metastasi al fegato (fattore prognostico più importante);
    • metastasi ossee;
    • tumore primario > 3 cm;
    • tumore primario localizzato nel pancreas;
    • metastasi linfonodali;
    • stadio elevato;
    • caratteristiche molecolari del tumore:
      • spiccata espressione genica del recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2)/neu;
      • marcata perdita di eterozigosi 1q (LOH);
      • aumento dell’espressione del recettore del fattore di crescita epidermico (EGF) o del fattore di crescita insulino-simile (IGF)1.
    • caratteristiche istologiche del tumore:
      • angioinvasione;
      • invasione perineurale;
      • > 2 mitosi per 20 campi ad alta potenza (HPF);
      • indice Ki-67 > 2;
      • scarsa differenziazione.
  • caratteristiche del laboratorio:
    • elevati livelli di gastrina a digiuno;
    • sindrome di Cushing;
    • controllo inadeguato dell’ipersecrezione di acido gastrico.
  • caratteristiche cliniche:
    • genere femminile;
    • assenza di MEN 1;
    • breve tempo intercorso dall’insorgenza dei sintomi alla diagnosi di gastrinoma.
• Metastasi:
  • metastasi al fegato:
    • riportate nel 30%-40% dei pazienti;
    • segnalate per essere presenti alla diagnosi nel 5%-10% dei soggetti con Gastrinoma duodenale, e nel 20%-25% dei pazienti con Gastrinoma pancreatico.
  • la sopravvivenza è riportata essere migliore nel Gastrinoma associato alla MEN 1 rispetto al Gastrinoma sporadico;
  • sopravvivenza a 10 anni in pazienti con gastrinoma:
    • 96% se non sono presenti metastasi al fegato;
    • 85% se presenti metastasi al fegato:
      • 26% se presenti alla diagnosi;
      • 78% se le metastasi epatiche sono limitate ad 1 solo lobo;
      • 80% se < 5 metastasi/lobo con entrambi i lobi coinvolti;
      • 16% se metastasi epatiche diffuse.
    • 15% se metastasi ossee.
• Elevati livelli di pancreastatina sierica preoperatoria e ridotte concentrazioni di cromogranina A potrebbero essere associati ad una ridotta sopravvivenza nei pazienti con tumori neuroendocrini pancreatici.

Immagine 01

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Immagine 01. Endoscopia esofagea distale che mostra lesioni severe da reflusso con ulcerazioni circonferenziali presenti nei 4 quadranti (frecce) in un paziente maschio di 60 anni affetto da sindrome di Zollinger-Ellison con gastrinoma.

Immagine 02

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Immagine 02. Sezione coronale di tomografia assiale che dimostra un Gastrinoma di 2,7 x 2,4 cm localizzato alla testa pancreatica captante mezzo di contrasto (freccia).

Immagine 03

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Immagine 03. Arteriografia della testa del pancreas che evidenzia metastasi epatiche multiple (frecce) in un paziente di 53 anni di sesso femminile affetto da gastrinoma.

Immagine 04

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Immagine 04. Immagine intraoperatoria di un Gastrinoma duodenale sottomucoso (frecce) riscontrato nel moncone duodenale dopo resezione gastrica per ulcera in un paziente maschio di 68 anni.