Definizione

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• L’insufficienza surrenalica è una condizione estremamente grave, causata da una alterazione primitiva del surrene o da una malattia surrenalica secondaria, associata alla compromissione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene che si traduce in una riduzione della produzione o dell’attività dei glucocorticoidi, con o senza una concomitante carenza di mineralcorticoidi e androgeni surrenalici:
  • l’insufficienza surrenale primaria (chiamata anche malattia di Addison) è dovuta ad una disfunzione della corticale del surrene;
  • l’insufficienza surrenalica centrale è dovuta all’alterazione della funzione di controllo espletata dall’ipofisi (nella forma “secondaria”) o dall’ipotalamo (nella “terziaria”);
  • l’insufficienza surrenalica legata a malattie gravi è definita “relativa”, in cui la produzione di cortisolo è inadeguata a compensare la risposta infiammatoria o a soddisfare una domanda metabolica elevata.
• La crisi surrenalica rappresenta un’emergenza medica che richiede una gestione immediata e può presentarsi in pazienti con insufficienza surrenalica trattati con terapia sostitutiva a base di glucocorticoidi.

Sinonimi e ulteriori definizioni

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• L’insufficienza surrenale primaria viene anche chiamata:
  • Addison o malattia di Addison;
  • ipofunzionamento adrenocorticale;
  • ipoadrenalismo.
• L’insufficienza surrenale secondaria è altrimenti conosciuta come:
  • sindrome da deficienza dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH);
  • sindrome da insufficienza cortico-surrenalica.
• L’insufficienza surrenale acuta è anche definita:
  • crisi addisoniana;
  • crisi surrenale.

Varianti

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• Insufficienza surrenalica primaria:
  • alterazione della funzione secretoria surrenalica con riserva ipotalamica e ipofisaria intatta;
  • i pazienti manifestano caratteristiche cliniche legate alla carenza di glucocorticoidi, mineralocorticoidi e androgeni.
• Insufficienza surrenalica centrale:
  • insufficienza surrenalica di tipo secondario – dovuta all’alterazione della stimolazione dei surreni da parte dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) ipofisario o per insufficiente risposta della ghiandola allo stimolo endocrino;
  • insufficienza surrenalica terziaria – associata all’interruzione della normale secrezione ipotalamica dell’ormone di rilascio della corticotropina (CRH) o della vasopressina, o di entrambi, la quale causa una riduzione della secrezione di ACTH;
  • i pazienti con insufficienza surrenalica secondaria o terziaria presentano una clinica associata alla sola carenza di glucocorticoidi, poiché la secrezione di mineralcorticoidi risulta essere conservata.

Epidemiologia

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• Insufficienza surrenalica primaria:
  • la prevalenza dell’insufficienza surrenalica primaria è di circa 93-140 per milione di persone nelle popolazioni caucasiche;
  • in uno studio trasversale islandese la prevalenza si attesta a 221 per milione;
  • incidenza della malattia di Addison:
    • uno studio di coorte di una popolazione svedese dimostra un’incidenza di 0,5-0,6 per 100.000 anni/persona durante il lustro 2005-2009;
    • 0,62 per 100.000 abitanti all’anno in Norvegia, secondo uno studio di coorte.

• L’insufficienza surrenalica secondaria è più comune e colpisce circa 150-280 individui per milione di persone in tutto il mondo:
  • la prevalenza della carenza di ormone adrenocorticotropo si riscontra nel 22% dei pazienti che effettuano radioterapia cranica o total-body per tumori maligni non ipofisari.

• L’insufficienza surrenalica terziaria è più comune dell’insufficienza surrenalica primaria e secondaria ed è dovuta all’uso di corticosteroidi esogeni:
  • la prevalenza si attesta intorno al 48% tra i pazienti con artrite reumatoide che assumono prednisolone a basso dosaggio e al 58% tra i pazienti che assumono glucocorticoidi per os e al 20% tra coloro i quali li assumono per via inalatoria.

Eziologia e patogenesi

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Insufficienza surrenalica primaria

• L’insufficienza surrenalica primaria si verifica come risultato della perdita di funzione della ghiandola surenale.
• La causa più comune nei paesi occidentali è la surrenalite autoimmune:
  • questa sindrome è causa di insufficienza surrenalica primitiva nel 68%-94% dei casi (80%-90% nei paesi sviluppati);
  • può verificarsi come:
    • condizione isolata (nel 30%-40% dei pazienti);
    • associata alla sindrome da poliendocrinopatia autoimmune (APS) (riportata nel 60% dei pazienti):
      • APS di tipo 1, nel 10%-15%;
      • tipo 2, nel 50%-60%.
  • si verifica con maggiore frequenza nelle donne piuttosto che negli uomini.
• Altre cause includono:
  • surrenalite infettiva secondaria a:
    • Tubercolosi surrenale (di solito con associata Tubercolosi polmonare) – circa il 5% dei casi segnalati presenta un coinvolgimento surrenale.
    • HIV;
    • sifilide;
    • tripanosomiasi africana;
    • rari infezioni funginee opportunistiche, virus e parassiti:
      • istoplasmosi, coccidioidomicosi, criptococcosi, pneumocistosi o blastomicosi;
      • citomegalovirus, soprattutto nei pazienti con HIV;
      • toxoplasmosi.
  • infiltrazione surrenale bilaterale:
    • linfoma surrenalico primario;
    • amiloidosi;
    • sarcoidosi;
    • emocromatosi;
    • istiocitosi.
  • metastasi surrenali bilaterali – più comunemente da tumori di organi solidi come polmone, stomaco, seno, rene e colon;
  • chirurgia (surrenalectomia bilaterale) per
    • sindrome di Cushing refrattaria;
    • masse surrenali bilaterali;
    • Feocromocitoma bilaterale.
  • emorragia surrenale bilaterale, necrosi o trombosi associata a:
    • trombocitopenia;
    • sindrome di Waterhouse-Friderichsen:
      • caratterizzata da rash petecchiale, febbre, coagulopatia, collasso cardiovascolare ed emorragia surrenale bilaterale;
      • generalmente associata alla meningococcemia fulminante;
      • la sindrome può anche essere causata da infezioni da stafilococco.
    • trauma;
    • lupus eritematoso sistemico;
    • poliarterite nodosa;
    • terapia anticoagulante o con inibitori della tirosin-chinasi;
    • sindrome da anticorpi antifosfolipidi.
  • disturbi genetici:
    • l’iperplasia surrenale congenita (rara) è causata da mutazioni autosomiche recessive che comportano una carenza di enzimi necessari per l’anabolismo del cortisolo.
  • farmaci:
    • inibitori degli enzimi del citocromo P450, tra cui
      • aminoglutetimide (inibisce l’aromatasi P450 [CYP19A1]);
      • antifungini triazolici (ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo) e etomidato (che inibisce il CYP11A1 e il CYP11B1).
    • induttori degli enzimi del citocromo P450 che aumentano il metabolismo del cortisolo, tra cui:
      • fenobarbital (CYP2B1 e CYP2B2);
      • fenitoina, rifampicina e troglitazone (principalmente CYP3A4).
    • agenti che aumentano il rischio di emorragia, tra cui:
      • anticoagulanti come l’eparina e il warfarin;
      • inibitori della tirosin-chinasi (come il sunitinib).
    • trilostano – inibisce la 3-beta-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2.
  • frequenza delle cause in una coorte di 615 pazienti con insufficienza surrenalica:
    • autoimmune nell’82%;
    • legato alla Tubercolosi nel 9%;
    • altre cause nell’8%.

Insufficienza surrenalica secondaria

• L’insufficienza surrenalica secondaria è il risultato di una stimolazione alterata delle ghiandole surrenali dovuta all’interruzione della normale secrezione ipofisaria di ormone adrenocorticotropo (ACTH) o alla mancanza di reattività surrenalica all’ACTH.
• Può essere dovuta a:
  • deficit isolato di corticotropina, come risultato di una patologia autoimmune; frequentemente associato ad altri disturbi endocrini autoimmuni come la tiroidite o il diabete di tipo 1;
  • lesione occupante spazio o trauma:
    • tumori della regione pituitaria, come:
      • Adenoma pituitario (il più comune) o cisti;
      • carcinoma pituitario (raro);
      • craniofaringioma;
      • meningioma;
      • ependimoma;
      • metastasi intrasellari (soprattutto tumori del polmone, del seno o del colon).
    • lesioni cerebrali traumatiche (specialmente lesioni del peduncolo pituitario);
    • chirurgia o radioterapia per il trattamento di tumori ipofisari, tumori esterni all’asse ipotalamo-ipofisario o leucemia;
    • infezioni o processi infiltrativi, tra cui:
      • tubercolosi, istiocitosi X o actinomicosi;
      • sarcoidosi;
      • granulomatosi con poliangioite;
      • amiloidosi;
      • emocromatosi;
      • linfoma;
      • ipofisite linfocitica (rara, può essere associata alla gravidanza).
    • emorragia, necrosi o trombosi:
      • apoplessia ipofisaria (di solito in presenza di macroAdenoma ipofisario);
      • sindrome di Sheehan (apoplessia ipofisaria peripartum) dovuta a deficit della circolazione transitorio e successiva necrosi della ghiandola (per esempio, risultante da una importante perdita ematica).
  • disturbi genetici:
    • deficit combinato di ormoni ipofisari (CPHD), tra cui CPHD2, CPHD3, CPHD4, CPHD5 e CPHD6;
    • deficit isolato di ormone adrenocorticotropo dovuto a mutazioni in TBX19 (TPIT);
    • mutazioni in fattori di trascrizione coinvolti nello sviluppo dell’ipofisi;
    • deficit congenito di pro-opiomelanocortina (mutazione con perdita di funzione nel gene per la pro-opiomelanocortina);
    • sindrome di Prader-Willi (delezione o silenziamento di geni nel centro di imprinting).
  • cause iatrogene:
    • ipilimumab (anticorpo anti-CTLA4) che causa ipofisite autoimmune;
    • chemioterapia (cisplatino ed etoposide), causa di ipercortisolismo e carenza di ACTH:
      • insufficienza surrenale iatrogena tipica del paziente in trattamento per un carcinoma ipofisario metastatico secernente adrenocorticotropina.

Insufficienza surrenalica terziaria

• L’insufficienza surrenalica terziaria è causata da processi che interferiscono con la secrezione ipotalamica dell’ormone di rilascio della corticotropina (CRH), della vasopressina arginina o di entrambi.
• La causa più comune di insufficienza surrenalica terziaria è la soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) come risultato della somministrazione a lungo termine di alte dosi di glucocorticoidi;
• Lesione occupante spazio o trauma:
  • tumori ipotalamici come i craniofaringiomi o le metastasi a polmoni o al seno;
  • chirurgia ipotalamica o irradiazione per tumori del sistema nervoso centrale o del rinofaringe;
  • infezioni e processi infiltrativi come:
    • ipofisite linfocitica;
    • emocromatosi;
    • tubercolosi;
    • meningite;
    • sarcoidosi;
    • actinomicosi;
    • istiocitosi X;
    • granulomatosi con poliangioite.
  • trauma o lesione come la frattura della base cranica.
• Farmaci:
  • agenti che causano la soppressione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e la riduzione del rilascio di CRH e dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH):
    • somministrazione cronica di glucocorticoidi esogeni (la causa più comune, compresa la somministrazione topica, inalatoria, orale, intra-articolare o parenterale):
      • prednisolone ≥ 5 mg (o equivalente) per più di 4 settimane, indipendentemente dalla via di somministrazione;
      • rapida sospensione dei corticosteroidi in pazienti con atrofia surrenalica secondaria alla somministrazione cronica di steroidi;
      • specialmente se assunto in concomitanza con inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, diltiazem, mibefradil, succo di pompelmo) che prolungano l’emivita dei glucocorticoidi;
      • tassi di insufficienza surrenalica dopo il trattamento con corticosteroidi:
        • dati basati su una revisione sistematica di 47 studi con 3.753 pazienti che riportano l’incidenza di insufficienza surrenalica dopo il trattamento con corticosteroidi:
          • le indicazioni per la terapia con corticosteroidi includevano asma, rinite, psoriasi, disturbi reumatici, trapianto renale, tumori ematologici, poliposi nasale, Fibrosi cistica e malattia di Crohn;
          • tassi di insufficienza surrenale:
            • per dose di corticosteroidi:
              • 2,4% (95% CI 0,6-9,3) per basse dosi;
              • 8,5% (95% CI 4,2-16,8) per dosi intermedie;
              • 21,5% (95% CI 12-35,5) per dosi elevate.
            • per durata del trattamento:
              • 1,4% (95% CI 0,3-7,4) per trattamenti < 1 mese;
              • 11,9% (95% CI 5,8-23,1) per trattamenti di 1-12 mesi;
              • 27,4% (95% CI 17,7-39,8) per trattamenti > 1 anno.
            • per via di somministrazione:
              • 4,2% (95% CI 0,5%-28,9%) per l’intranasale;
              • 4,7% (95% CI 1,1%-18,5%) per via topica;
              • 7,8% (95% CI 4,2%-13,9%) per le inalazioni;
              • 48,7% (95% CI 36,9%-60,6%) per la via orale;
              • 52,2% (95% CI 40,5%-63,6%) per l’intra-articolare.
      • evidenze dimostrano l’interazione tra ritonavir e fluticasone inalato; in una serie di casi di 34 adulti con infezione da HIV e malattia polmonare ostruttiva cronica, si riscontra una maggiore frequenza di insufficienza surrenale iatrogena.
    • megestrolo acetato;
    • acetato di medrossiprogesterone;
    • ciproterone acetato;
    • oppiacei;
    • ketorolac;
    • trometamina.
  • agenti che causano resistenza del tessuto bersaglio ai glucocorticoidi attraverso la compromissione della trasduzione del segnale dei recettori per i glucocorticoidi, tra cui
    • mifepristone (antagonista del recettore dei glucocorticoidi);
    • antipsicotici come la clorpromazina e antidepressivi come l’imipramina (inibiscono la trascrizione genica indotta dai glucocorticoidi).

Patogenesi

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• Fisiologia della corteccia surrenale:
  • la corteccia surrenale si compone di 3 zone distinte, che secernono ormoni in risposta a meccanismi di feedback ben definiti:
    • la zona glomerulare (più esterna):
      • sito di sintesi dell’aldosterone, regolata principalmente dal sistema renina-angiotensina e dalle concentrazioni di Potassio extracellulare (non compromessa nell’insufficienza surrenalica secondaria e terziaria).
    • la zona fascicolata:
      • sito di sintesi del cortisolo, regolata principalmente dalla corticotropina rilasciata dall’ipofisi anteriore in risposta ai neuropeptidi ipotalamici, come l’ormone di rilascio della corticotropina (CRH) e della vasopressina.
    • la zona reticolare (zona più interna):
      • sito di sintesi degli androgeni surrenali tra cui androstenedione e deidroepiandrosterone (DHEA) e il suo estere solfato;
      • la sintesi e la secrezione di androgeni surrenali è stimolata dall’ormone adrenocorticotropo (ACTH).
  • fisiologia del cortisolo e altri modelli di secrezione ormonale:
    • l’organismo produce circa 5-6 mg/m² di cortisolo al giorno;
    • questo processo segue un ritmo circadiano:
      • inizia ad aumentare nelle prime ore del mattino (tra le 2 e le 4);
      • continua a salire fino a livelli di picco che vengono raggiunti in tarda mattinata (6.00-9.00);
      • diminuisce la sera fino a toccare i livelli più bassi verso mezzanotte.
    • rapporto di cortisolo libero vs. cortisolo legato alle proteine:
      • > 90% del cortisolo circolante è legato alla globulina legante i corticosteroidi;
      • solo il cortisolo libero è attivo e disponibile per legare i recettori nucleari;
      • la concentrazione di globulina legante i corticosteroidi si riduce in caso di:
        • malattia acuta;
        • malattia epatica grave;
        • rare mutazioni genetiche della proteina stessa (per esempio, SERPINA6).
      • l’aumento dei livelli di estrogeni (a causa di contraccettivi orali o gravidanza) induce l’incremento della quantità di globulina legante i corticosteroidi;
      • le variazioni nei livelli di globulina legante i corticosteroidi causano alterazioni della concentrazione di cortisolo totale, tuttavia la frazione libera rimane invariata;
      • si ricordi che solo i livelli di cortisolo totale sono misurati di routine.
    • i livelli di cortisolo circolante tendono a rimanere costanti o probabilmente ad aumentare con l’età;
    • al contrario, la secrezione del deidroepiandrosterone (e dell’estere solfato che lo accompagna) è influenzata dall’età:
      • marcata nel periodo neonatale;
      • scarsa durante l’infanzia;
      • aumenta progressivamente a partire dall’età di 6-10 anni (adrenarca);
      • presenta un picco intorno ai 30 anni;
      • in declino costante dall’età di 50 anni (andropausa) fino a raggiungere circa il 10%-20% del valore teorico massimo all’età di 70 anni.
    • la diminuzione dei livelli di deidroepiandrosterone non suggerisce comunque una diminuzione della produzione o della funzione adrenocorticale.
  • fisiopatologia dell’insufficienza surrenalica:
    • l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) contribuisce alla risposta allo stress;
    • lo stress stimola l’ipotalamo ad aumentare la secrezione di ormone di rilascio della corticotropina (CRH) e della vasopressina
    • entrambi stimolano l’ipofisi anteriore a rilasciare l’ormone adrenocorticotropo (ACTH);
    • l’ACTH stimola la ghiandola surrenale a produrre cortisolo;
    • il cortisolo contribuisce al ripristino e al mantenimento dell’omeostasi durante lo stress e la malattia:
      • contrasta diversi steps della cascata infiammatoria, e ha vari effetti, tra cui:
        • riduzione del numero e della funzionalità delle cellule immunitarie nei siti di flogosi;
        • inibizione della produzione di citochine, chemochine, eicosanoidi;
        • induce la produzione del fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi.
      • stimola la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
      • mantiene il tono vascolare e l’integrità endoteliale;
      • garantisce la distribuzione dei fluidi all’interno del compartimento vascolare.
• Insufficienza surrenale primaria:
  • la distruzione della corteccia surrenale porta ad una carente secrezione di glucocorticoidi, mineralocorticoidi e/o androgeni;
  • la riduzione del cortisolo si traduce in elevate concentrazioni di ormone adrenocorticotropo (ACTH) dovuto al feedback negativo sull’adenoipofisi;
  • nell’insufficienza surrenale autoimmune:
    • la zona glomerulare è tipicamente colpita per prima, con conseguenti basse concentrazioni di aldosterone ed elevata attività della renina plasmatica;
    • progressivamente si osserva una fase di carenza di glucocorticoidi:
      • inizialmente caratterizzata da una risposta inadeguata a stimoli stressanti;
      • segue una fase di insufficienza conclamata, caratterizzata da ridotte concentrazioni di cortisolo basale.
• Insufficienza surrenalica secondaria e terziaria:
  • la disfunzione ipotalamica o ipofisaria provoca una diminuzione della secrezione di ACTH;
  • la ridotta stimolazione da parte dell’ACTH causa l’atrofia surrenalica della zona fascicolata e reticolata, che si traduce in risposte inadeguate dei corticosteroidi allo stress;
  • possono verificarsi l’iponatriemia e l’espansione del volume a causa di un aumento inappropriato della secrezione di vasopressina.
• Cause ereditarie di insufficienza surrenalica autoimmune:
  • sindromi polighiandolari autoimmuni:
    • caratterizzate da insufficienza surrenalica, ipoparatiroidismo, candidosi mucocutanea e distrofia ectodermica;
    • il tipo 1 è una malattia monogenica causata da una mutazione nel gene regolatore autoimmune (AIRE);
    • il tipo 2 può essere associato a:
      • alleli e aplotipi distinti all’interno del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) HLA, compresi DR3-DQ2, DR4-DQ8, DRB1-0301 e DRB1-0404;
      • mutazioni in geni che risultano in un aumento della suscettibilità all’insufficienza surrenalica autoimmune tra cui CTLA4, PTPN22 e MICA 5.1.
  • adrenoleucodistrofia:
    • disturbo recessivo legato al cromosoma X (2 fenotipi possibili), che colpisce 1 maschio su 20.000;
    • caratterizzata da paralisi spastica, insufficienza surrenalica e, raramente, da ipogonadismo primario;
    • in alcuni casi, l’insufficienza surrenalica può essere la sola manifestazione clinica (a causa della variabile penetranza delle mutazioni);
    • fisiopatologia:
      • causata da una mutazione nel gene ABCD1 che codifica per la proteina di trasporto perossisomiale;
      • l’alterazione genetica causa un’ossidazione difettosa di acidi grassi a catena molto lunga con conseguente accumulo nell’encefalo e nella corteccia surrenale;
      • esita in una progressiva demielinizzazione del sistema nervoso centrale (SNC).
    • 2 fenotipi principali:
      • adrenoleucodistrofia cerebrale:
        • insorge tipicamente durante l’infanzia o la fanciullezza, ma può presentarsi anche in età adulta;
        • si manifesta con una rapida neurodegenerazione.
      • adrenomieloneuropatia:
        • inizia tipicamente nell’adolescenza o nella prima età adulta;
        • causa una neuropatia spinale e periferica.

Storia clinica ed esame obiettivo

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Presentazione clinica

• Insufficienza surrenalica primaria:
  • manifestazioni cliniche:
    • sono il risultato della carenza di tutti gli ormoni adrenocorticali (aldosterone, cortisolo, androgeni);
    • possono anche includere segni di altre patologie autoimmuni concomitanti, comprese le sindromi da poliendocrinopatia autoimmune.
  • si presenta tipicamente con una graduale insorgenza di sintomi aspecifici che possono includere:
    • affaticamento (84%-95% dei pazienti);
    • perdita di appetito (53%-67%);
    • perdita di peso (66%-76%);
    • nausea, vomito e dolore addominale (49%-62%);
    • dolori muscolari e articolari (36%-40%);
    • iperpigmentazione cutanea (41%-74%) (secondaria ad una maggiore attivazione dei recettori cutanei della melanocortina 1 [MC1R], causata dall’incremento della concentrazione di ormone adrenocorticotropo [ACTH]);
    • desiderio di cibi salati (38%-64%);
    • ipotensione posturale (55%-68%) dovuta alla carenza di mineralcorticoidi e/o glucocorticoidi;
    • nelle donne possono essere presenti (a causa della carenza di androgeni surrenali):
      • pelle secca e pruriginosa;
      • perdita della libido
  • tra le evidenze biochimiche si ricordano:
    • iponatriemia (70%-80%);
    • Iperkaliemia (30%-40%);
    • anemia normocromica (11%-15%).
  • occasionalmente la patologia si manifesta con onset acuto (crisi surrenalica), spesso precipitata da uno stress esogeno; la clinica può includere:
    • dolore addominale, nausea, vomito (può simulare un addome acuto);
    • mialgia;
    • dolori articolari, lombalgia;
    • sincope;
    • letargia;
    • febbre;
    • grave ipotensione;
    • shock ipovolemico;
    • segni e sintomi associati alle cause scatenanti come sepsi, emorragia pituitaria o surrenale, chirurgia o trauma.
• Manifestazioni cliniche dell’insufficienza surrenalica secondaria e terziaria:
  • presentazione tipica simile all’insufficienza surrenale primaria, senza:
    • desiderio di cibi salati;
    • vitiligine;
    • alopecia.
  • l’ipotensione posturale risulta essere meno frequente e l’Iperkaliemia è assente:
    • essendo queste forme di insufficienza dovute solo alla carenza di glucocorticoidi;
    • risultando l’asse mineralcorticoide intatto e quindi conservata la secrezione di aldosterone e androgeni.
  • l’iperpigmentazione della cute è assente (a causa della ridotta stimolazione dei recettori cutanei della melanocortina-1 [MC1R] da parte dell’ormone adrenocorticotropo [ACTH]);
  • iponatriemia ed espansione del volume:
    • possono verificarsi a causa di un ridotto controllo inibitorio della secrezione di vasopressina;
    • si manifesta come una forma lieve di sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (ADH).
  • possono comprendere sintomi e segni associati alla carenza di altri ormoni ipofisari o alla compressione del chiasma ottico (perdita della vista).

Storia clinica

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Anamnesi patologica prossima

• L’insufficienza surrenale può avere un esordio insidioso o brusco.
• Chiedere dei sintomi associati all’insufficienza surrenalica primaria, secondaria o terziaria.
• Indagare sulla presenza di sintomi causati da altri disturbi autoimmuni.

Anamnesi familiare

• Investigare la familiarità per patologie autoimmuni (riportata da un terzo dei pazienti).

Anamnesi farmacologica

• La raccolta dell’anamnesi farmacologica dovrebbe includere informazioni riguardo l’assunzione di farmaci noti per causare insufficienza surrenalica primaria, secondaria o terziaria.
• I glucocorticoidi sono il farmaco più comunemente associato all’insufficienza surrenalica:
  • indagare riguardo l’uso di glucocorticoidi durante gli ultimi 12 mesi, inclusa la somministrazione topica, inalata, intranasale, epidurale, orale, intra-articolare o parenterale;
  • chiedere dell’uso di integratori da banco o dietetici;
  • le popolazioni a più alto rischio di esposizione ai glucocorticoidi possono includere:
    • atleti;
    • pazienti con cancro;
    • pazienti affetti da patologie di natura ortopedica.

Esame obiettivo

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Generale

• Febbre.
• Ipotensione arteriosa posturale e disidratazione possono essere pronunciate in pazienti con insufficienza surrenalica primaria.

Cutaneo

• Insufficienza surrenalica primaria si associa a:
  • iperpigmentazione della cute e delle mucose, specialmente nelle aree esposte al sole:
    • può essere omogenea o a macchie;
    • si verifica in tutte le popolazioni, indipendentemente dall’etnia o razza, essendo comunque più difficile da riconoscere in pelli più scura.
    • tra le aree più frequentemente interessate ricordiamo:
      • pieghe cutanee;
      • aree flessorie;
      • siti di attrito;
      • cicatrici recenti;
      • bordo vermiglio delle labbra e della mucosa buccale;
      • regioni genitali.
  • alopecia areata;
  • vitiligine.
• L’insufficienza surrenalica secondaria può associarsi a pallore cutaneo color alabastro.
• Nelle donne può verificarsi la perdita di peli ascellari o pubici.

Diagnosi

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• Gli obiettivi della diagnosi nell’insufficienza surrenalica includono:
  • riconoscimento della ridotta secrezione di cortisolo;
  • differenziare tra i vari tipi di insufficienza surrenalica;
  • identificare il processo patologico sottostante, specialmente se si tratta di una forma primaria.
• La diagnosi di insufficienza surrenalica è incentrata sul riconoscimento di bassi livelli di cortisolo sierico basale e/o dopo il test di stimolazione dell’ACTH:
  • sospettare un’insufficienza surrenalica se:
    • cortisolo sierico basale (ottenuto tramite prelievo ematico tra le 6 e le 8 del mattino) < 80 nmol/L (3 mcg/dL);
    • cortisolo salivare basale (prelevato alle 8 del mattino) < 5 nmol/L (0,18 mcg/dL).
  • è possibile porre diagnosi di insufficienza surrenalica se il cortisolo sierico post-stimolazione è < 500 nmol/L (18 mcg/dL) 30-60 minuti dopo la somministrazione di ACTH;
  • insufficienza surrenalica improbabile se:
    • cortisolo basale > 415 nmol/L (15 mcg/dL);
    • picco di cortisolo > 500-550 nmol/L (18-20 mcg/dL) 30-60 minuti dopo la somministrazione di ACTH;
    • cortisolo salivare > 16 nmol/L (5,8 mcg/L).
• Differenziare tra insufficienza surrenalica primaria e secondaria/terziaria misurando l’ACTH plasmatico alle 8 del mattino:
  • insufficienza surrelica primaria:
    • concentrazione plasmatica di ACTH > 22 pmol/L (100 pg/mL) (> 45 pmol/L nella maggior parte dei casi);
    • elevata attività plasmatica della renina e ridotte concentrazioni di aldosterone;
    • iponatriemia e iperkaliemia.
  • insufficienza surrenalica secondaria e terziaria:
    • concentrazione plasmatica di ACTH < 12 pmol/L (52 pg/mL);
    • concentrazioni normali di renina e aldosterone.
• In pazienti trattati con glucocorticoidi:
  • la somministrazione attraverso tutte le vie di somministrazione (orale, inalatoria, intranasale, topica, intra-articolare, intramuscolare, endovenosa) può sopprimere la secrezione surrenale di cortisolo;
  • lo screening di routine per l’insufficienza surrenale non è raccomandato nei pazienti trattati con terapia inalatoria, topica o intranasale;
  • valutare la riserva surrenalica se i segni e i sintomi suggeriscono un’insufficienza surrenalica.

Panoramica dei test

• L’utilizzo di test diagnostici per escludere la presenza di insufficienza surrenalica primaria è raccomandato in pazienti:
  • gravemente malati;
  • che manifestano sintomi o segni altrimenti inspiegabili e che fanno sospettare un’insufficienza surrenalica primaria, tra cui deplezione di volume, ipotensione, iponatriemia, iperkaliemia, febbre, dolore addominale, iperpigmentazione o ipoglicemia.
• In pazienti con sospetta insufficienza surrenalica, valutare:
  • cortisolo sierico:
    • basale;
    • a seguito di stimolazione con ACTH (test della cosintropina):
      • raccomandato per confermare la diagnosi di insufficienza surrenalica primaria in pazienti con sintomi o segni clinici suggestivi quando le condizioni del paziente lo permettono;
      • il picco di cortisolo < 500 nmol/L (18 mcg/dL) è indicativo di insufficienza surrenalica.

	Sospetto di insufficienza surrenalica
	Test dell’ACTH 1) Prelevare cortisolo basale 2) Somministrare ACTH 3) Prelevare cortisolo 30 minuti dopo la stimolazione
	Dosare il cortisolo basale (tempo 0)
minore di 3ug/dL	3-18ug/dL	maggiore uguale di18ug/dL
Diagnosi di insufficienza surrenalica confermata	Valutare cortisolo stimolato (tempo 30 minuti)	Diagnosi di insufficienza surrenalica primaria improbabile.

minore di 18ug/dL	maggiore uguale di 18ug/dL
Diagnosi di insufficienza surrenalica confermata	Diagnosi di insufficienza surrenalica primaria improbabile. Possibile una forma secondaria, la cui diagnosi viene effettuata con il test della glicemia

• ACTH plasmatico basale:
  • • raccomandato per distinguere tra insufficienza surrenalica primaria e secondaria:
      • il campione può essere ottenuto simultaneamente al basale durante il test ACTH o accoppiato al campione di cortisolo del mattino;
      • l’ACTH plasmatico > 2 volte il limite massimo del range di riferimento o > 22 pmol/L (100 pg/mL) indica un’insufficienza surrenalica primaria in pazienti con deficit di cortisolo confermato;
      • l’ACTH plasmatico < 12 pmol/L (52 pg/mL) suggerisce un’insufficienza surrenalica secondaria.
  • se il test di stimolazione dell’ACTH non è disponibile, considerare il test del cortisolo mattutino in combinazione con il test dell’ACTH come valutazione preliminare:
    • da utilizzare solo in situazioni specifiche, quando l’attesa per il test di stimolazione dell’ACTH ritarderebbe inutilmente la terapia appropriata;
    • il cortisolo < 140 nmol/L (5 mcg/dL) con ACTH > 2 volte il limite superiore del normale suggerisce insufficienza surrenalica primaria.
  • renina e aldosterone:
    • la misurazione simultanea della renina plasmatica e dell’aldosterone è raccomandata per determinare la presenza di un deficit di mineralcorticoidi in soggetti affetti da insufficienza surrenalica primaria;
    • concentrazioni elevate di renina con aldosterone ridotto sono un reperto comune nell’insufficienza surrenalica primaria; la renina e l’aldosterone sono invece inalterati in caso di insufficienza surrenalica secondaria.
  • emocromo completo con formula leucocitaria;
  • concentrazione sierica di Sodio e potassio:
    • l’Iperkaliemia è frequentemente presente nell’insufficienza surrenalica primaria;
    • l’iponatriemia può verificarsi sia in corso di insufficienza surrenalica primaria che secondaria;
  • deidroepiandrosterone (DHEA) e il suo solfato sierico (tipicamente ridotti sia nell’insufficienza surrenalica primaria che secondaria).
• Se il test di stimolazione dell’ACTH è negativo o borderline per la presenza di insufficienza surrenalica, considerare:
  • test di tolleranza all’insulina;
  • test notturno del metirapone.
• Se il profilo biochimico suggerisce:
  • insufficienza surrenale primaria:
    • considerare la misurazione dei titoli autoanticorpali contro la 21-idrossilasi, la corteccia surrenalica e altri autoantigeni associati alla surrenalite autoimmune;
    • sospettare una surrenalite autoimmune anche quando i titoli sono negativi, perché i test anticorpali possono essere falsati dopo un lungo periodo di alterazione immunitaria;
    • nei giovani pazienti maschi senza autoanticorpi, considerare la misurazione di acidi grassi a catena molto lunga (lunghezza della catena di ≥ 24 atomi di carbonio);
    • in pazienti che non hanno una malattia autoimmune associata o evidenza di autoanticorpi, eseguire una tomografia computerizzata (CT) surrenale per valutare la presenza di infezioni, infiltrazioni, malignità o altre cause rare di insufficienza surrenalica.
  • insufficienza surrenalica secondaria, eseguire una risonanza magnetica (MRI) ipofisaria per valutare la presenza di lesioni ipotalamo-ipofisarie.
• Valutare la panoramica dei test per l’insufficienza corticosteroidea legata alla malattia cronica per ulteriori informazioni.

Terapia

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• In pazienti con sospetta crisi surrenalica:
  • somministrare immediatamente idrocortisone 100 mg IV seguito da un’appropriata reinfusione di liquidi e idrocortisone 200 mg/giorno in infusione continua IV o boli di 50 mg IV ogni 6 ore per 24 ore:
    • infusione rapida IV di 1.000 mL di soluzione salina isotonica entro la prima ora, seguita da 500 mL nella seconda ora;
    • somministrare il tutto sotto monitoraggio cardiaco continuo;
    • ridurre la dose di idrocortisone a 100 mg/giorno il giorno successivo.
  • diminuire la dose di glucocorticoidi per via endovenosa e passare alla dose di mantenimento orale una volta che le condizioni del paziente ritornano stabili;
  • per l’ipoglicemia, somministrare 0,5-1 g/kg di destrosio o 2-4 mL/kg di D25W (soluzione al 25%, dose massima 25 g) per infusione IV lenta a 2-3 mL/min.
• Insufficienza surrenalica cronica:
  • insufficienza surrenalica primaria:
    • terapia con glucocorticoidi raccomandata in tutti i pazienti con diagnosi confermata di insufficienza surrenalica primaria:
      • si raccomanda idrocortisone 15-25 mg o cortisone acetato 20-35 mg per via orale in 2 o 3 dosi separate/die:
        • la dose maggiore dovrebbe essere somministrata al mattino dopo il risveglio; la successiva, anch’essa elevata, a pranzo o nel primo pomeriggio; l’ultima dose (se somministrata) nel pomeriggio;
        • regimi a frequenza più alta e/o dosaggio basato sul peso possono essere considerati per pazienti selezionati.
      • considerare prednisone o prednisolone 3-5 mg/die per via orale una o due volte al giorno come alternativa all’idrocortisone nei pazienti con insufficienza surrenalica primaria, specialmente in quelli con ridotta compliance;
      • ridurre lentamente i glucocorticoidi e, se l’insufficienza surrenale è l’unica indicazione che richiede una terapia con glucocorticoidi, sostituire i glucocorticoidi a lunga durata d’azione con idrocortisone;
      • monitoraggio della terapia con glucocorticoidi:
        • si suggerisce una valutazione clinica (peso corporeo, ipertensione posturale, livelli energetici);
        • il monitoraggio ormonale della sostituzione dei glucocorticoidi non viene raccomandato.
    • La sostituzione di mineralocorticoidi con fludrocortisone (dose iniziale 50-100 mcg per via orale) senza restrizione salina è raccomandata in tutti i pazienti con deficit di aldosterone:
      • titolare la dose individualmente in base alla pressione sanguigna, alla concentrazione di Sodio e Potassio nel siero e all’attività plasmatica della renina;
      • il monitoraggio dovrebbe includere la valutazione clinica (desiderio di sale, ipotensione posturale o edema) e gli elettroliti sierici;
      • la riduzione della dose è suggerita in pazienti che sviluppano ipertensione mentre assumono fludrocortisone; considerare un trattamento antipertensivo con fludrocortisone continuativo se la pressione arteriosa rimane incontrollata.
    • considerare lo studio del deidroepiandrosterone (DHEA) nelle donne con insufficienza surrenalica primaria che presentano scarsa libido, sintomi depressivi e/o bassi livelli di energia nonostante l’utilizzo di terapie sostitutive ottimizzate con glucocorticoidi e mineralcorticoidi:
      • DHEA può essere continuato per 6 mesi; interrompere qualora non apportasse beneficio;
      • il monitoraggio suggerito include i livelli sierici mattutini di solfato di DHEA prima dell’assunzione della dose giornaliera.
  • insufficienza surrenalica secondaria:
    • la dose suggerita di idrocortisone è di 15-20 mg/die per via orale;
    • la sostituzione di mineralcorticoidi non è necessaria.
  • insufficienza surrenalica terziaria:
    • l’insufficienza surrenalica indotta da glucocorticoidi può verificarsi con l’uso prolungato di tutte le forme di terapia steroidea, compresa la somministrazione locale;
    • la dose di mantenimento dell’idrocortisone è di 15-20 mg per via orale in 3 dosi separate al giorno, con metà o due terzi della dose totale giornaliera assunta al mattino presto per simulare la secrezione fisiologica;
    • la sostituzione di mineralcorticoidi non è necessaria.
• In pazienti sottoposti a stress medico o chirurgico, sono necessarie dosi maggiori di glucocorticoidi.
• In pazienti con insufficienza di corticosteroidi legata a malattie croniche:
  • considerare il trattamento con corticosteroidi indipendentemente dai livelli sierici di cortisolo nei pazienti con:
    • shock settico e non-responders alla rianimazione con fluidi e vasopressori;
    • sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) precoce (entro i primi 14 giorni) moderata/grave con rapporto tra pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso e frazione di ossigeno inspirato (PaO2/FiO2) < 200.
  • regime di trattamento ottimale non stabilito:
    • per lo shock settico che non risponde alla terapia con vasopressori e alla rianimazione con fluidi:
      • si suggerisce una bassa dose e un lungo corso (idrocortisone IV < 400 mg/giorno per ≥ 3 giorni a dose piena) piuttosto che una dose elevata e un breve corso;
      • dosaggio suggerito idrocortisone 200-350 mg/giorno IV per ≥ 7 giorni (fino a 14 giorni) seguito da una lenta riduzione.
    • per l’ARDS grave precoce:
      • considerare la terapia corticosteroidea nella ARDS da moderata a grave con pressione parziale di ossigeno nel sangue arterioso (PaO2) a frazione di ossigeno ispirata (FiO2) di < 200 ed entro 14 giorni;
      • dosaggio suggerito metilprednisolone 1 mg/kg/giorno IV per ≥ 7 giorni (fino a 14 giorni) seguito da una lenta riduzione.
  • ridurre progressivamente la dose di corticosteroidi e non interrompere bruscamente il trattamento;
• nelle donne gravide (in cui l’insufficienza surrenale rappresenta un’eventualità rara):
  • si suggerisce l’uso di idrocortisone rispetto al cortisone acetato, prednisolone o prednisone; l’uso di desametasone non è raccomandato;
  • somministrare idrocortisone 12-15 mg/m² al giorno in 3 dosi, assumendo la dose maggiore al mattino; l’aumento della dose di idrocortisone è suggerito nel terzo trimestre in base al decorso clinico individuale;
  • travaglio e parto:
    • la dose carico di idrocortisone è raccomandata durante la fase attiva del travaglio e del parto;
    • nella fase iniziale del travaglio (dilatazione della cervice > 4 cm e/o contrazioni ogni 5 minuti per l’ultima ora) dare idrocortisone IV 100 mg poi continuare con idrocortisone 200 mg/die in infusione endovenosa continua o bolo di 50 mg IV o intramuscolare ogni 6 ore fino a dopo il parto;
    • se la paziente viene gestita con un parto cesareo, somministrare idrocortisone 100 mg IV ogni 6 ore e poi diminuire nelle 48 ore successive;
    • dopo il parto, la dose di idrocortisone può essere ridotta al livello base in 2-4 giorni.

Immagine 01

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Immagine 01. Tipica iperpigmentazione del dorso della mano in una paziente di 49 anni affetta da morbo di Addison, diagnosticato a seguito di indagini per calo ponderale e astenia

Immagine 02

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Immagine 02. Alopecia areata acuta e diffusa (>30% della superficie) in una paziente affetta da iposurrenalismo primario. In questa condizione il gold standard terapeutico risulta essere la somministrazione di glucocorticoidi sistemici per os o IV.

Immagine 03

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Immagine 03. Vitiligo del volto in paziente affetta da morbo di Addison diagnosticata a seguito di una crisi surrenalica, manifestata con ipotensione, vomito ed iperkaliemia.

Immagine 04

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Immagine 04. Paziente maschio di 14 anni con secchezza e iperpigmentazione delle mucose e breve storia clinica di nausea, vomito e dolore addominale, successivamente diagnosticato con iposurrenalismo primario.