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Definizione
L’iperaldosteronismo primario, o sindrome di Conn, rappresenta un disordine della ghiandola surrenale caratterizzato da una eccessiva produzione e secrezione di aldosterone.
Le cause più comuni sono l’adenoma unilaterale secernente aldosterone e l’iperplasia surrenalica bilaterale, mentre rari casi derivano dal carcinoma surrenale o da condizioni ereditarie di iperaldosteronismo familiare.
Rappresenta un gruppo di disturbi in cui la produzione di aldosterone risulta essere slegata dalle concentrazioni del sodio ed indipendente dal controllo dei principali sistemi di feedback (angiotensina II e concentrazione plasmatica di potassio).
L’inappropriata secrezione di aldosterone conduce a ritenzione di sodio, ipertensione, alterazioni cardiovascolari, soppressione della renina plasmatica e aumento dell’escrezione di potassio, che a sua volta può causare ipokaliemia.
Epidemiologia
Presenta un picco di insorgenza in pazienti tra i 40 e i 50 anni di età , senza differenze di genere o etnia.
Eziologia e patogenesi
Cause
Le cause più comuni sono:
adenoma unilaterale secernente aldosterone (riscontrato in circa il 50% dei pazienti);
iperaldosteronismo idiopatico (iperplasia surrenale bilaterale) (individuato in circa il 50% dei pazienti).
Le cause rare includono:
iperaldosteronismo familiare (FH) – include 5 tipi che rappresentano l’1%-5% dei casi di iperaldosteronismo primario:
FH-1 (chiamato anche iperaldosteronismo glucocorticoide-rimediabile):
riportato in < 1% dei pazienti con iperaldosteronismo primario;
associato ad una fusione del promotore del gene CYP11B1 con la regione codificante del gene CYP11B2;
responsivo al trattamento con glucocorticoidi (desametasone a basso dosaggio).
FH-2:
riportato in circa il 5% dei pazienti con iperaldosteronismo primario;
associato a mutazioni germinali nel gene del canale del cloro CLCN2, che lo rendono iperattivo;
inoltre, tali mutazioni portano a:
depolarizzazione della membrana plasmatica;
apertura del canale Ca2+ legato al voltaggio;
accumulo di Ca2+ citostolico;
attivazione della trascrizione del CYP11B2.
può essere associato sia all’iperplasia adrenocorticale che all’adenoma produttore di aldosterone (APA);
non risponde al trattamento con glucocorticoidi.
FH-3:
riportato in circa lo 0,3% dei pazienti con iperaldosteronismo primario;
associato a mutazioni germinali nel gene KCNJ5, che determinano una ridotta selettività al K+ e un aumento dell’afflusso di Na+ nel citoplasma;
ciò porta:
alla depolarizzazione della membrana e all’aumento dei livelli di Ca2+ intracellulare;
all’attivazione dei pathways legati al Ca2+ che innescano la produzione di aldosterone.
si individuano 2 sottotipi:
sottotipo A – grave, con importante iperplasia surrenalica bilaterale, che spesso richiede un intervento chirurgico (surrenalectomia bilaterale);
sottotipo B – lieve con nessuna evidenza di iperplasia surrenalica e responsivo alla farmacoterapia.
FH-4:
molto raro;
associato ad una mutazione germinale gain-of-function del gene CACNA1H, che causa l’aumento dell’ingresso di Ca2+.
tutti i sottotipi si caratterizzano per un modello di ereditarietà autosomica dominante.
FH-5 (chiamato anche iperaldosteronismo primitivo con convulsioni e anomalie neurologiche [PASNA]):
estremamente raro;
associato a mutazioni germinali del gene CACNA1D, che codifica per un canale del Ca2+;
le anomalie genetiche portano ad una attivazione anomala delle cellule della zona glomerulare, con aumento dell’afflusso di Ca2+e della produzione di aldosterone;
la presentazione clinica include diversi sintomi extra-surrenali;
si manifesta con un modello autosomico dominante, ma probabilmente non ereditario.
piccole lesioni iperplastiche di una ghiandola surrenale (iperplasia surrenale unilaterale);
noduli adrenocorticali multipli unilaterali;
adenomi bilaterali che producono aldosterone;
carcinoma surrenocorticale.
Patogenesi
Alterazione del normale sistema renina-angiotensina-aldosterone a causa di una inappropriata produzione di aldosterone, indipendente da ogni tipo di controllo, che può provocare:
ipertensione dovuta all’espansione di volume e all’attivazione del sistema nervoso simpatico a causa della ritenzione di sodio;
danni d’organo (come emorragia o infarto cerebrale, infarto miocardico, cardiomegalia, aritmia e insufficienza renale) dovuti a livelli di aldosterone inappropriatamente elevati (indipendentemente dal suo effetto sulla pressione sanguigna);
ipopotassiemia dovuta all’aumento dell’escrezione di potassio;
alcalosi metabolica dovuta all’aumento dell’escrezione di ioni idrogeno;
soppressione della renina plasmatica.
Storia clinica ed esame obiettivo
Presentazione clinica
La maggior parte dei pazienti affetti da iperaldosteronismo primario presenta un’ipertensione normokalemica, spesso resistente al trattamento farmacologico;
Frequentemente questa si associa a ipopotassiemia e alcalosi (l’ipopotassiemia è presente nel 9-37% dei pazienti).
Storia clinica
Il quadro clinico è spesso asintomatico;
Se è presente ipopotassiemia, i sintomi possono includere:
astenia;
debolezza muscolare;
crampi muscolari;
costipazione (ileo paralitico);
poliuria e nicturia (da diabete insipido nefrogenico indotto da ipokaliemia).
Anamnesi familiare
Indagare circa una storia familiare di iperaldosteronismo, ipertensione precoce e/o ictus emorragico in giovane età .
Esame obiettivo
Generale
Ipertensione;
Se il paziente è ipopotassiemico, i segni possono includere:
frequenza cardiaca irregolare ed aritmie;
diminuzione della peristalsi intestinale;
diminuzione dei riflessi tendinei profondi;
paralisi ascendente e distress respiratorio se il potassio sierico < 2 mEq/L (2 mmol/L).
Diagnosi
La valutazione diagnostica dell’aldosteronismo primario comprende:
screening;
test di conferma;
differenziazione dei sottotipi.
Sono indicati test specifici per l’iperaldosteronismo primario in pazienti con una storia di:
pressione arteriosa sostenuta ≥ 150/100 mm Hg in ciascuna delle 3 misurazioni effettuate in giorni diversi;
ipertensione e ipopotassiemia (inclusa ipopotassiemia indotta da diuretici);
ipertensione resistente ai farmaci (definita come ipertensione > 140/90 mm Hg resistente a 3 farmaci antipertensivi convenzionali, uno dei quali deve essere un diuretico) o controllata (< 140/90 mm Hg) con ≥ 4 farmaci antipertensivi;
ipertensione ed evidenza di incidentaloma surrenalico;
ipertensione ed apnee notturne;
ipertensione e storia familiare di ipertensione precoce o patologia cerebrovascolare in età < 40 anni;
ipertensione e anamnesi familiare positiva per parente di primo grado con iperaldosteronismo primario.
Lo screening viene effettuato tramite il calcolo del rapporto tra la concentrazione di aldosterone dosata nel sangue e l’attività reninica plasmatica (ARR) e, se elevato, con il test di conferma (i cutoff risultano variabili e comunemente vanno da > 20 a > 40, con > 30 più frequentemente utilizzato).
Test di conferma:
la diagnosi viene confermata quando viene dimostrata una produzione non sopprimibile o autonoma di aldosterone;
i pazienti con ARR positiva dovrebbero effettuare almeno un test di conferma per la diagnosi definitiva;
non c’è bisogno di test di conferma nei pazienti con ipokaliemia spontanea, renina plasmatica al di sotto del limite di rilevamento e concentrazione di aldosterone plasmatico > 20 ng/dL;
tra i test utilizzati per confermare la diagnosi, vengono inclusi il:
test di carico salino orale;
test di soppressione salina;
test di soppressione del fludrocortisone;
captopril challenge test.
Il campionamento venoso surrenale (AVS) rappresenta il test di scelta per differenziare la malattia unilaterale (adenoma o iperplasia surrenale) dalla malattia bilaterale (iperaldosteronismo idiopatico) nei pazienti che saranno sottoposti a surrenalectomia.
Se l’iperaldosteronismo primario è confermato, ulteriori test dovrebbero essere utilizzati per identificarne la causa.
Panoramica dei test
Dosaggio del potassio sierico;
Dosaggio della concentrazione plasmatica di aldosterone e dell’attività plasmatica della renina, utilizzate per calcolare il rapporto aldosterone-renina (ARR):
Identificare la causa dell’iperaldosteronismo per guidare il trattamento:
eseguire una tomografia computerizzata (TC) surrenale per escludere la presenza di grandi masse (carcinoma surrenocorticale) e per assistere il chirurgo e il radiologo interventista laddove necessario;
i pazienti < 35 anni che presentano ipokaliemia spontanea, marcato eccesso di aldosterone e lesioni surrenaliche unilaterali con caratteristiche radiologiche suggestive per un adenoma corticale alla TAC non necessitano di AVS nel preoperatorio;
eseguire test genetici per l’FH di tipo I utilizzando il southern blot o la reazione a catena della polimerasi (PCR) se c’è il sospetto clinico di iperaldosteronismo glucocorticoide-rimediabile (insorgenza prima dei 20 anni o storia familiare di iperaldosteronismo primario o di ictus in giovane età [< 40 anni]);
in pazienti molto giovani con iperaldosteronismo primario, eseguire un test genetico per mutazioni germinali in KCNJ5 tipiche dell’FH di tipo III.
Gestione
Gli obiettivi del trattamento includono la normalizzazione della pressione arteriosa e dei livelli di potassio e la riduzione dei livelli ematici di aldosterone;
Si consiglia di trattare l’ipertensione con un approccio olistico di modifica dello stile di vita coadiuvato da farmacoterapia;
Gestione in pazienti con malattia unilaterale (adenoma secernente aldosterone o iperplasia surrenale):
trattamento raccomandato:
normalizzazione preoperatoria della pressione arteriosa e dell’ipopotassiemia con spironolattone e integratori orali di potassio;
surrenalectomia laparoscopica unilaterale;
interruzione postoperatoria della supplementazione di potassio al giorno 1, sospensione dello spironolattone e riduzione della terapia antipertensiva, se possibile;
un’alternativa terapeutica è rappresentata dall’utilizzo di antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi nei pazienti che non possono o non vogliono sottoporsi all’intervento chirurgico o nei pazienti con rapporto aldosterone-renina positivo che non possono o non vogliono sottoporsi a ulteriori indagini.
Gestione in pazienti con adenomi o iperplasie surrenali bilaterali (iperaldosteronismo idiopatico):
raccomandati gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi;
raccomandato lo spironolattone come prima scelta e l’eplerenone come alternativa;
Gestione in pazienti con iperaldosteronismo familiare (FH)
per FH-1 (iperaldosteronismo glucocorticoide-rimediabile):
il trattamento di scelta è rappresentato da glucocorticoidi a basso dosaggio per sopprimere la secrezione di ormone adrenocorticotropo ipofisario (ACTH):
negli adulti, desametasone 0,125-0,25 mg/die o prednisone 2,5-5 mg/die, assunto la sera prima di coricarsi;
nei bambini, gli obiettivi di pressione arteriosa dovrebbero allinearsi alle medie specifiche per età e sesso e la dose di glucocorticoidi dovrebbe essere regolata in base all’età e al peso corporeo.
l’antagonista del recettore dei mineralcorticoidi (spironolattone o eplerenone) può essere aggiunto come agente di seconda linea se la pressione arteriosa non si normalizza con il solo glucocorticoide;
nei pazienti in cui i livelli di pressione arteriosa target non vengono raggiunti con desametasone a basso dosaggio, possono essere considerati anche i farmaci antipertensivi standard, come i calcio antagonisti o i beta-bloccanti.
per FH-2, gli antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi (spironolattone o eplerenone) sono raccomandati come trattamento di prima scelta;
per FH-3:
il tipo A (grave) non risponde ai farmaci e può rendere necessaria una surrenalectomia bilaterale;
il tipo B (lieve) viene tipicamente gestito con antagonisti del recettore dei mineralcorticoidi.
il trattamento di questo tipo di ipersurrenalismo è spesso infruttuoso sia con l’antagonista del recettore dei mineralcorticoidi sia con la surrenalectomia unilaterale;
i bloccanti dei canali del calcio di tipo T dovrebbero essere presi in considerazione;
per FH-5 (iperaldosteronismo primitivo con convulsioni e anomalie neurologiche [PASNA]), la gestione comprende:
bloccanti dei canali del calcio;
antagonista del recettore dei mineralcorticoidi;
surrenalectomia se la condizione è lateralizzata.
Complicazioni e prognosi
Ipertensione resistente alla terapia.
L’iperaldosteronismo primario è associato ad un aumento del rischio di malattie ed eventi cardiovascolari rispetto alla più comune ipertensione primaria in soggetti di pari età e sesso:
4,2 volte il rischio di ictus;
6,5 volte il rischio di infarto miocardico;
12,1 volte il rischio di fibrillazione atriale;
aumento del rischio di ipertrofia ventricolare sinistra e disfunzione diastolica, rigidità delle grandi arterie, fibrosi diffusa dei tessuti e rimodellamento delle arterie di resistenza in pazienti affetti da FH tipo I.
L’iperaldosteronismo primario è associato ad un aumento del rischio di malattia renale cronica (sia su base vascolare che parenchimale) rispetto a quanto avviene in pazienti con ipertensione primaria dello stesso sesso ed età ;
Ipokaliemia nel 9%-37% in pazienti che non vengono adeguatamente trattati.
Conseguenze dell’ipopotassiemia:
soppressione dell’attività della renina plasmatica;
debolezza muscolare;
parestesia;
tetania.
Prognosi
La pressione arteropsa in genere si normalizza o mostra il massimo miglioramento 1-6 mesi dopo la surrenalectomia unilaterale.
L’ipoaldosteronismo persistente che richiede una terapia sostitutiva con mineralcorticoidi (fludrocortisone) può verificarsi fino al 5% dei pazienti adrenalectomizzati.
Dopo un adeguata gestione, il rischio di eventi cardiovascolari si allinea con quello associato all’ipertensione essenziale.
